Исследование выявило ключевой фермент для развития аутоиммунного заболевания

Найденный фермент повышает аутоиммунное воспаление ЦНС.

Ученые Центра исследований воспалительных заболеваний (CRID) при Университете Сан-Паулу (USP) в Бразилии обнаружили, что фермент, участвующий в ключевых метаболических процессах, также играет роль в разграничении иммунных клеток и, следовательно, в развитии аутоиммунных заболеваний. Это открытие может внести вклад в разработку новых методов лечения в будущем, более экономичных и эффективных действующих лекарств для данного вида заболеваний.

Результаты исследования были опубликованы в Журнале экспериментальной медицины (Journal of Experimental Medicine). В статье описывается роль PKM2 (M2-пируваткиназы), фермента, ответственного за заключительный этап гликолиза, в развитии и поддержании обострения воспаления, типичного для аутоиммунных заболеваний. Гликолиз - расщепление глюкозы с целью извлечения энергии для клеточного метаболизма.

«В ходе исследования мы продемонстрировали, что существует связь между клеточным метаболизмом и иммунной системой. Становится все более очевидным, что ферменты и другие метаболические молекулы важны не только для клеточного метаболизма, но и для других функций, таких как иммунный ответ. В этом конкретном случае мы обнаружили, что фермент PKM2 действует параллельно с дифференцировкой Th17, подтипа лимфоцитов, который запускает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, животную модель рассеянного склероза», - говорит Jos? Carlos Farias Alves Filho, исследователь Центра исследований воспалительных заболеваний, одного из нескольких Центров Исследований, Инноваций и Распространения (RIDC), поддерживаемых Исследовательским фондом Сан-Паулу - FAPESP. CRID находится в Медицинской школе Университета Сан-Паулу (USP) в Рибейран-Прету (FMRP-USP).

Исследование проводилось во время магистерского исследования Luis Eduardo Alves Damasceno на стипендиальные средства от FAPESP и под руководством Alves Filho.

Т-хелперные лимфоциты

Чтобы специфически нейтрализовать различные патогены, иммунные клетки, называемые Т-лимфоцитами, дифференцируются на множество подтипов, в том числе на Т-хелперные клетки 17-го типа (Th17). Они связаны с развитием и поддержанием воспаления, характерного для аутоиммунных заболеваний.

По малопонятным причинам при аутоиммунных заболеваниях таких как рассеянный склероз, артрит и псориаз, иммунный ответ может выйти из-под контроля и привести к тому, что Т-лимфоциты атакуют собственный организм, как если бы он был патогеном.

Для своего проекта Damasceno использовал модель известную как экспериментальный иммунный энцефаломиелит, воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое вызывает потерю миелиновой оболочки, защищающей нервные волокна и позволяющей электрическим импульсам быстро и эффективно передаваться по ним. Экспериментальная модель энцефаломиелита очень напоминает состояние пациентов с рассеянным склерозом.

Давно известно, что клетки Th17 играют ключевую роль в опосредовании развития аутоиммунного заболевания и прогрессии нейровоспаления, типичного для некоторых аутоиммунных заболеваний.

Первоначальный аутореактивный ответ, который вызывает заболевание, возникает, когда клетки Th17 по ошибке принимают антигены, присутствующие в центральной нервной системе, за угрозу, высвобождая большое количество провоспалительного белка, называемого интерлейкином 17 (ИЛ-17), вызывая повреждения спинного и головного мозга.

В исследовании с использованием культивированных клеток и животных моделей, исследователи CRID обнаружили, что дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки Th17 и развитие заболевания зависели от метаболического перепрограммирования и изменений в гликолизе. «Гликолитический фермент M2-пируваткиназа [PKM2] опосредует дифференцировку Th17 и аутоиммунное воспаление», - говорит Alves Filho. «В исследовании мы показали, что значительное количество фермента экспрессируется во время дифференцировки Т-лимфоцитов в клетки Th17».

Когда PKM2, специфичный для Т-клеток, был исключен in vitro, дифференцировка Th17 нарушалась, а симптомы заболевания ослаблялись, уменьшая воспаление и демиелинизацию, опосредованные Th17. «В тестах с участием мышей, модифицированных так, чтобы не экспрессировать фермент, развитие болезни было снижено более чем на 50%», - сказал Alves Filho. Исследователи также проанализировали использование коммерческих препаратов, которые ингибируют PKM2. «Мы использовали лекарство, которое ингибирует ядерную транслокацию PKM2, так что фермент не достигает ядра клетки. Лимфоциты экспрессируют фермент, но он не влияет на развитие болезни. Активность болезни снижается, потому что дифференциация Th17 уменьшается», - сказал он.

Стоимость и преимущества лечения

Выявление роли PKM2 в аутоиммунных заболеваниях открывает путь для разработки новых стратегий их лечения. Иммунодепрессанты, доступные в настоящее время на рынке, лечат эти заболевания, ингибируя цитокины, которые помогают активировать и дифференцировать различные подтипы лимфоцитов.

«Примерно 40% пациентов по той или иной причине плохо реагируют на эти препараты», - говорит Alves Filho. «Им можно назначить иммунобиологические препараты, которые очень полезны, но чрезвычайно дороги и недоступны для многих пациентов».

Фермент является частью платформы разработки лекарств CRID. «В исследовании мы использовали коммерческий препарат, нацеленный на аллостерический участок (участок, который позволяет молекулам либо активировать, либо ингибировать / выключать активность фермента) PKM2, блокируя способность фермента перемещаться в ядро клетки Th17», - сказал он. В сотрудничестве с Национальной лабораторией биологических наук (LNBio) Бразильского центра исследований энергии и материалов (CNPEM) в Кампинасе в штате Сан-Паулу, началось новое исследование по разработке лекарств, направленных на транслокацию фермента.

«Это открывает перспективу новых методов лечения аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, которые зависят от этого фермента», - говорит Alves Filho. «На следующем этапе мы нацелены на разработку лекарств, которые взаимодействуют с этим участком и подавляют способность фермента перемещаться в ядро клетки».

Источник: medicalxpress.com

Комментарии: