«Впереди еще много открытий»: как сенолитики помогают бороться со старением — в новом исследовании ученых РНИМУ

Лаборатория клеточных механизмов старения Института изучения старения РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, созданного на базе Российского геронтологического научно-клинического центра в рамках программы «Приоритет 2030», активно изучает восемь потенциальных сенолитиков — класс противовозрастных лекарственных препаратов, отличительной особенностью которых является способность избирательно инициировать гибель постаревших клеток. О том, что такое сенолитики, о перспективах их изучения, о возможностях создания «лекарства от старения» мы поговорили с заведующим лабораторией кандидатом биологических наук Константином Геннадьевичем Лямзаевым.

Перспективные геропротекторы

— Константин Геннадьевич, чем полезны сенолитики? Как они улучшают качество жизни человека?

— Любой человек, несмотря на текущий возраст, условия жизни, достаток или состояние здоровья, рано или поздно столкнется с возрастзависимыми заболеваниями. Данный процесс можно отсрочить, приложив массу усилий, однако это непостоянное решение. Дело в том, что со временем в организме появляются клетки, которые теряют ряд «нормальных» свойств, перестают делиться, увеличиваются в размерах, утрачивают свою функциональность и начинают образовывать большое количество разнообразных провоспалительных соединений. Такие клетки называют сенесцентными, или «состаренными». Их накопление в органах и тканях приводит к нарушению их работы. Более того, вещества, которые они выбрасывают, не только повышают уровень воспаления во всем организме, но и вызывают превращение окружающих клеток в такие же состаренные. Это означает, что со временем процесс старения клеток в организме лавинообразно усиливается, что приводит к развитию различных патологий, большинство из которых называют возрастзависимыми.

Разработкой лекарств (сенолитиков), убивающих состаренные клетки, но безопасных для нормальных, занимаются уже 10 лет. Это крайне перспективное направление, так как, уничтожив один из механизмов старения (накопление нефункциональных сенесцентных клеток), можно разом отсрочить или предотвратить развитие множества возрастзависимых болезней. Более того, в ряде случаев, к примеру при огромном стрессе, который испытывает организм в период химиотерапии при онкологических заболеваниях, происходит ускоренное образование состаренных клеток, и даже после успешного лечения биологический возраст человека может существенно отличаться от нормального. Прием сенолитиков может значительно облегчить последствия химиотерапии, а также других стрессовых состояний, приводящих к накоплению состаренных клеток.

— Какие именно сенолитики изучаются в Вашей лаборатории?

— Сейчас мы изучаем восемь потенциальных сенолитиков: три относятся к производным берберина, пять — уролитина. В теории это совершенно разные по структуре соединения, но все природного происхождения. Исходные соединения на некоторых клеточных и животных моделях проявляли так называемую противовозрастную активность и рассматриваются как перспективные. Это геропротекторы — группы веществ, в отношении которых обнаружена способность увеличивать продолжительность жизни животных. Геропротекторы оказывают положительное влияние на качество жизни организмов, в том числе увеличивают ее продолжительность, повышают сопротивление стрессу, снижают скорость развития различных возрастных заболеваний и т. д.

— Расскажите подробнее о берберине и уролитине.

— Берберин — растительный алкалоид, который используется некоторыми видами растений для борьбы с грибковыми заболеваниями. Это довольно известное соединение применяется в традиционной китайской медицине для лечения различных болезней, например инфекций и желудочно-кишечных расстройств. Причем ни при традиционном, ни при клиническом использовании не было зарегистрировано явных побочных эффектов.

В отличие от берберина уролитин — относительно недавнее открытие, которое нашло применение в фармацевтике. Уролитин А — натуральное соединение, производимое кишечными бактериями из усвоенных эллагитаннинов и эллаговой кислоты, сложных полифенолов, содержащихся в таких продуктах питания, как гранат, ягоды и орехи. Он был открыт около 40 лет назад, но только недавно его влияние на старение и заболевания стали изучать. Показано, что уролитин А улучшает здоровье клеток, повышая митофагию и функцию митохондрий, а также имеет противовоспалительное действие. Несколько исследований на животных показывают, как данное соединение эффективно защищает от старения и возрастных состояний, влияющих на мышцы, мозг, суставы и другие органы. У людей добавление уролитина А в рацион значительно улучшает функцию мышц и общее состояние организма. Это подтверждается последними клиническими исследованиями среди пожилых.

Все производные данных веществ мы изучаем на одних и тех же клеточных моделях, пытаясь подобрать наиболее эффективные варианты. Основная цель — добиться более высокой сенолитической или сеностатической эффективности новых соединений по сравнению с исходным берберином или уролитином А.

Поиски потенциальных сенолитиков

— В общедоступной научной литературе есть материалы, посвященные потенциальным сенолитикам. Но все они зарубежные. Почему Вы включились в эти исследования? Были ли до Вас команды в России, интересовавшиеся данной темой?

— Первые планомерные поиски сенолитиков начались относительно недавно. В 2015 году группа профессора Киркланда (США) подготовила первую работу по системному поиску сенолитиков. C тех пор разными коллективами исследователей было опубликовано более 1 000 работ по изучению механизмов действия этих препаратов и выявление новых соединений, обладающих такой активностью. Сейчас под эгидой FDA на разных стадиях находится 21 клиническое исследование действия сенолитиков на различные патологии, связанные с накоплением в организме состаренных клеток.

К сожалению, в настоящее время существует не так много соединений с сенолитической активностью, значительная их часть — это препараты, применяемые для химиотерапии опухолей, которые действительно обладают высоким сенолитическим потенциалом, а заодно и множеством побочных эффектов. Природные сенолитики (к примеру, физетин и кверцетин) также активно изучаются, и есть очень обнадеживающие результаты. Но даже с учетом сенолитиков природного происхождения их общее количество невелико, а значит, можно и нужно искать другие соединения, обладающие более высокой сенолитической активностью, но при этом низкой токсичностью для организма.

Мы подключились к данному направлению исследований по нескольким причинам. Во-первых, это новое и очень перспективное направление поиска лекарств от большого количества возрастзависимых патологий. Во-вторых, у нас уже были идеи, как можно улучшить действие некоторых «слабых» сенолитиков, и накоплен опыт по изучению подобных соединений. И в-третьих, в России очень мало своих собственных разработок в области борьбы с возрастзависимыми болезнями или старением. В случае нашей лаборатории на базе Российского геронтологического научно-клинического центра путь от эксперимента в пробирке, на клеточных культурах и животных до клинических исследований на людях может оказаться самым быстрым.

Первые результаты

— Начиная исследование, какие цели Вы ставите перед собой?

— В настоящее время у нас три производных берберина и пять производных уролитина. Основная цель — выбрать наиболее эффективные соединения (лучше несколько), уточнить механизмы действия, доказать безопасность как на уровне клеточных культур, так и в животных моделях. Если данные будут убедительны, то искать инвесторов для проведения клинических испытаний.

— Какими результатами уже можете поделиться?

— Для берберина ранее была показана сенолитическая активность, а также эффективность в лечении ряда возрастзависимых заболеваний. Мы синтезировали производные берберина с более высокой биодоступностью и вариант с повышенной антиоксидантной активностью. Было показано, что оба производных снижают количество состаренных клеток, а также препятствуют формированию у этих клеток секреторного фенотипа (стареющие клетки секретируют множество различных факторов, включая цитокины, хемокины, протеазы и т. д., потенциально опасные для жизнедеятельности организма). При этом максимальный эффект достигался при концентрациях производных в 10–15 раз более низких, чем при использовании немодифицированного берберина.

Механизм действия уролитина А большинство исследователей связывает с его способностью активировать митофагию (механизм избирательной деградации митохондрий). Ранее в нашей лаборатории был опыт разработки митохондриальных разобщителей, структурно очень похожих на уролитин А. Мы знали, как можно модифицировать молекулу уролитина А, чтобы его способность разобщать митохондрии и стимулировать митофагию стала значительно выше. Последние результаты, полученные этим летом, показали, что два из пяти полученных производных менее токсичны для клеток, чем уролитин А, при этом сохраняют способность подавлять образование состаренных клеток и снижают формирование секреторного фенотипа. Сейчас мы пытаемся разобраться в механизмах действия производных уролитина А. Возможно, это позволит дополнительно увеличить их сенолитическую эффективность.

— Получив первые результаты, какие у Вас будут дальнейшие действия?

— После первых результатов будут вторые, третьи и т. п. Для каких-то конкретных выводов необходимо собрать большое количество материала и доказать, что у нас действительно есть хорошие кандидаты для следующего шага — экспериментов на животных. Мы планируем выбрать несколько моделей, на которых будем изучать эффективность отобранных кандидатов. К примеру, состаренные клетки являются большой проблемой при химиотерапии онкологических заболеваний, так что начнем мы с опытов на мышах, моделируя на них химиотерапию доксорубицином или цисплатином. Будем наблюдать за их выживаемостью, состоянием тканей и органов, количеством клеток, проявляющих признаки старения.

«Впереди еще много открытий»

— В начале интервью Вы говорили, что эллаговые кислоты встречаются в природе — в гранате, клубнике, малине, грецком орехе. Означает ли это, что употребление таких продуктов снижает некоторые маркеры, ассоциированные со старостью? Или только синтезированные вещества могут быть потенциальными сенолитиками?

— Безусловно, употреблять в пищу ягоды и фрукты полезно по многим причинам, в том числе из-за содержания в них эллаговых кислот, которые могут превращаться в уролитин А. Однако лишь 40% людей обладает микробиомом, способным его продуцировать, более половины тех, кто добавляет в свой рацион все необходимое, так и не смогут получить в нужном количестве уролитин А. По этой причине надежнее всего использовать чистый уролитин, что уже делалось в нескольких клинических исследованиях с хорошим и достоверным результатом.

— А существуют ли природные сенолитики, о которых мы не знаем, не подозреваем?

— Уверен, что да. Мы  многое не знаем о том, что есть в природе и как это можно приспособить для нужд человечества. Поиском сенолитиков занялись относительно недавно, и впереди еще много открытий. Возможно, какие-то природные сенолитики можно будет целенаправленно модифицировать, придав им большую эффективность и безопасность.

— Какая сейчас перспектива клинического применения?

— К сожалению, сенолитики пока не применяются в клинике по своему прямому назначению, однако к настоящему моменту выполняется 21 клиническое исследование применения данных препаратов на людях для борьбы с хроническими заболеваниями почек, с остеоартритом, диабетом, старческим одряхлением, болезнью Альцгеймера и другими недугами. Значительная часть исследовательских работ ведется с использованием «натуральных» сенолитиков — физетина и кверцетина. И судя по предварительным результатам, данные исследования могут закончиться успешно. В этом случае уже в ближайшие годы можно будет рассчитывать на появление лекарственных средств, направленных на борьбу с возрастзависимыми заболеваниями, для которых была показана высокая эффективность указанных соединений. Есть и еще одна хорошая новость. Эти «натуральные» сенолитики можно уже применять, так как они содержатся в большом количестве в продуктах, которые не сложно достать. К примеру, физетина много в клубнике, хурме, киви и яблоках, кверцитина — в каперсах, бузине, укропе, кинзе. Так что можно не откладывать в долгий ящик прием перспективных геропротекторов, а уже сейчас улучшить свое здоровье, добавив в свой рацион больше фруктов и овощей.

Источник: rsmu.ru

Комментарии: