Судьба нейромедиаторов

Нейромедиаторы делятся на две большие группы по размеру молекулы и месту синтеза. Их «родина» находится в разных частях нейрона, и это определяет всю их дальнейшую судьбу.

К первой группе относятся малые молекулы: ацетилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин, глутамат, ГАМК, глицин. Их синтез происходит в цитоплазме пресинаптического окончания. Здесь важно развеять частое заблуждение. Ферменты, необходимые для синтеза, действительно изначально производятся на рибосомах в теле нейрона. Но затем они доставляются в окончание по аксону с помощью медленного аксонного транспорта со скоростью 0.5–5 миллиметров в сутки. Добравшись до места, эти ферменты начинают работать: они берут предшественники — аминокислоты, холин — которые заходят в окончание из внеклеточной среды через специальные транспортёры, и собирают из них медиатор прямо на месте.

Вторая группа — нейропептиды, например энкефалины, Substance P, нейропептид Y. Это короткие белковые цепочки. Они синтезируются в теле нейрона, в соме, на шероховатой эндоплазматической сети, затем проходят обработку в аппарате Гольджи, где упаковываются в крупные плотные везикулы. Готовые везикулы транспортируются в окончание по микротрубочкам с помощью быстрого аксонного транспорта со скоростью до 400 миллиметров в сутки.

Как только молекула медиатора синтезирована, она не остаётся свободно плавать в цитоплазме. Специальные белки-транспортёры на мембране синаптических везикул немедленно закачивают её внутрь. Это не обратное всасывание, а захват только что созданной молекулы в хранилище. Упаковка нужна для защиты от разрушения цитоплазматическими ферментами, для накопления достаточного количества перед квантовым выбросом и для того, чтобы выделить медиатор строго по сигналу — потенциалу действия. Нейропептиды упаковываются в везикулы ещё в аппарате Гольджи и едут в окончание уже готовыми к бою.

При приходе потенциала действия в окончание открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы. Кальций входит в клетку и запускает слияние везикул с пресинаптической мембраной — экзоцитоз. Содержимое везикулы изливается в синаптическую щель.

После того как медиатор выполнил свою функцию, он должен быть быстро удалён, иначе сигнал залипнет. Существует три механизма удаления. Первый — обратный захват, или реаптейк. Это самый распространённый путь. Специальные белки-транспортёры на пресинаптической мембране или на мембране глиальных клеток захватывают медиатор обратно в цитоплазму. Там он либо повторно упаковывается в везикулы, либо разрушается ферментами. Второй — ферментативное разрушение. В синаптической щели или внутри клетки медиатор расщепляется специфическими ферментами. Например, ацетилхолин разрушается ацетилхолинэстеразой прямо в щели. Третий — диффузия. Часть медиатора просто диффундирует из щели и удаляется с током жидкости.

Рассмотрим конкретный пример — дофамин. Его синтез идёт в цитоплазме пресинаптического окончания в два этапа. Сначала тирозин превращается в L-ДОФА под действием фермента тирозингидроксилазы. Затем L-ДОФА превращается в дофамин под действием ДОФА-декарбоксилазы. После синтеза дофамин упаковывается в везикулы транспортёром VMAT2. При выбросе он попадает в синаптическую щель. Удаляется он обратным захватом через транспортёр DAT в пресинаптическое окончание или в глию. Распадается дофамин в цитоплазме под действием двух ферментов: моноаминоксидазы, или МАО, и катехол-О-метилтрансферазы, или КОМТ.

Второй пример — серотонин. Его синтез также идёт в цитоплазме пресинаптического окончания. Сначала триптофан превращается в 5-гидрокситриптофан под действием триптофангидроксилазы. Затем 5-гидрокситриптофан превращается в серотонин под действием 5-гидрокситриптофан-декарбоксилазы. Упаковка в везикулы идёт через тот же транспортёр VMAT2. Выброс — экзоцитоз. Удаление — обратный захват через транспортёр SERT в пресинаптическое окончание. Распад — под действием МАО-A, которая разрушает серотонин до 5-гидроксииндолуксусной кислоты, или 5-ГИУК.

Отдельно стоит сказать о ко-трансмиссии. Долгое время считалось, что один нейрон — один медиатор, это называлось принципом Дейла. Сейчас известно, что ко-трансмиссия скорее правило, чем исключение. Нейрон может упаковывать разные медиаторы в одни и те же везикулы, может использовать разные типы везикул для разных медиаторов, может менять набор производимых медиаторов в зависимости от этапа развития или активности. Например, дофаминовые нейроны могут также выделять глутамат, используя для этого отдельные везикулы.

Итоговая схема выглядит так. Малые медиаторы: синтез в окончании, немедленная упаковка в везикулы, хранение, выброс, обратный захват, ферментативный распад. Нейропептиды: синтез в теле, упаковка в аппарате Гольджи, транспорт по аксону, хранение, выброс, ферментативный распад, причём обратного захвата для них нет. Нейромедиатор — это не статичная молекула, а динамическая единица с чётко определённым жизненным циклом. Место синтеза определяет, насколько быстро нейрон может реагировать на сигнал: малые медиаторы производятся на месте и позволяют быстро менять интенсивность передачи, а нейропептиды требуют времени на доставку, но зато их эффект более длительный и модулирующий.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: