Болезнь Рандю—Ослера—Вебера: как генетические мутации приводят к церебральным сосудистым мальформациям?

При наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT - Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia) такая связь действительно существует.

Болезнь Рандю—Ослера—Вебера — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением формирования сосудов. Его типичные проявления — рецидивирующие носовые кровотечения, кожно-слизистые телеангиэктазии и артериовенозные мальформации (АВМ) внутренних органов.

Распространённость клинически диагностированной HHT оценивается приблизительно в 1 случай на 5000 человек, хотя генетические исследования указывают на возможную существенную недодиагностику заболевания [1].

Особый интерес для нейрохирургии представляют церебральные сосудистые мальформации, которые могут длительно протекать бессимптомно.

Генетика: что происходит с сосудистым эндотелием?

Большинство случаев HHT связано с патогенными вариантами двух генов:

ENG (HHT1) — кодирует эндоглин, мембранный корецептор эндотелиальных клеток.

ACVRL1 (HHT2) — кодирует рецептор ALK1, участвующий в регуляции сосудистого роста и ремоделирования.

Реже выявляются патогенные варианты SMAD4, ассоциированные с сочетанием HHT и синдрома ювенильного полипоза. Изменения GDF2, кодирующего BMP9, описаны при редких HHT-подобных фенотипах.

Что объединяет эти гены?

Их белковые продукты участвуют в сигнальном пути BMP9/BMP10–эндоглин–ALK1–SMAD, обеспечивающем нормальное функционирование сосудистого эндотелия.

В физиологических условиях связывание BMP9/BMP10 с рецепторным комплексом активирует ALK1 и внутриклеточные белки SMAD1/5. Совместно со SMAD4 они регулируют экспрессию генов, отвечающих за созревание сосудов и поддержание эндотелиального гомеостаза.

При нарушении этого механизма изменяются реакции эндотелия на ангиогенные стимулы, в частности VEGF. Возникают расстройства сосудистого ремоделирования, способствующие формированию патологических артериовенозных соединений без нормальной промежуточной капиллярной сети [2].

Однако наличие наследственной мутации не означает обязательного формирования церебральной АВМ.

Согласно концепции «второго удара» (second-hit hypothesis), для возникновения локального сосудистого поражения могут потребоваться дополнительные факторы: соматические мутации, воспаление или усиленная ангиогенная стимуляция.

Соматические изменения действительно обнаружены в отдельных сосудистых поражениях при HHT, но универсальность этого механизма для всех церебральных мальформаций пока не доказана.

Церебральные мальформации: особенности и осложнения

В исследовании Brinjikji и соавторов (2016), включившем 376 пациентов с HHT, церебральные сосудистые мальформации были выявлены у 48 человек (12,8%). У 26 из них обнаружены множественные поражения [3].

Для заболевания характерны несколько вариантов сосудистой патологии:

* Нидусные АВМ, включая микро-АВМ.

* Пиальные артериовенозные фистулы с прямым высокопотоковым шунтированием.

* Капиллярные сосудистые мальформации и телеангиэктазии.

Нередко встречаются небольшие поверхностные кортикальные поражения. При этом генотип имеет значение: церебральные АВМ чаще ассоциируются с ENG/HHT1, чем с ACVRL1/HHT2, хотя индивидуальный риск по одному генотипу определить невозможно.

Клинические проявления варьируют от полного отсутствия симптомов до эпилептических приступов, очагового неврологического дефицита и внутричерепного кровоизлияния.

Особенно важно учитывать возрастные особенности. У детей могут встречаться высокопотоковые пиальные фистулы, способные вызывать тяжёлые осложнения ещё до появления характерных носовых кровотечений.

При этом необходимо различать два принципиально разных механизма поражения головного мозга.

Первый — непосредственные осложнения церебральной АВМ, прежде всего её разрыв с внутричерепным кровоизлиянием.

Второй — ишемический инсульт или абсцесс головного мозга вследствие парадоксальной эмболии через лёгочные АВМ. Право-левый шунт позволяет эмболам и микроорганизмам миновать капиллярный фильтр лёгких и попасть в церебральный кровоток.

Следовательно, неврологические осложнения HHT далеко не всегда связаны с наличием мальформации непосредственно в головном мозге.

Диагностика: от клинических признаков к нейровизуализации

Диагностика HHT основывается на критериях Cura?ao: повторных спонтанных носовых кровотечениях, характерных телеангиэктазиях, висцеральных сосудистых поражениях и подтверждённом семейном анамнезе. Наличие трёх критериев позволяет установить клинически определённый диагноз, двух — предположить заболевание.

Молекулярно-генетическое тестирование особенно важно у бессимптомных родственников и детей, у которых клинические признаки могут ещё отсутствовать.

Основным методом скрининга церебральных мальформаций является МРТ головного мозга, включая последовательности, чувствительные к продуктам крови. МР-ангиография и КТ-ангиография дополняют обследование, а цифровая субтракционная ангиография позволяет детально оценить ангиоархитектонику при соответствующих показаниях.

Международные рекомендации 2009 года предусматривают МРТ-скрининг взрослых с возможной или подтверждённой HHT. Рекомендации 2020 года дополнительно рассматривают обследование бессимптомных детей с HHT или риском её наследования [4, 5].

При этом практика скрининга, особенно в педиатрии, различается между странами, поэтому обследование планируется индивидуально.

Нейрохирургическая тактика: всегда ли нужна операция?

Обнаружение церебральной АВМ при HHT не является автоматическим показанием к хирургическому вмешательству.

В зависимости от клинической ситуации рассматриваются динамическое наблюдение, микрохирургическое удаление, эндоваскулярная эмболизация, стереотаксическая радиохирургия или комбинированное лечение.

Решение определяется анамнезом кровоизлияния, размерами и локализацией поражения, особенностями артериального притока и венозного оттока, сопутствующими аневризмами и предполагаемыми рисками вмешательства.

Особого внимания требуют ранее кровоточившие мальформации и высокопотоковые фистулы. Однако риск кровоизлияния неодинаков для разных сосудистых фенотипов, а данные о спорадических АВМ нельзя автоматически переносить на пациентов с HHT.

Именно поэтому ведение таких больных требует совместной работы нейрохирурга, нейрорадиолога, невролога и медицинского генетика.

Главный вывод: болезнь Рандю—Ослера—Вебера показывает, как нарушение одного молекулярного сигнального пути может привести к сложной сосудистой патологии головного мозга.

Церебральная мальформация может оставаться бессимптомной, но иметь клинически значимые риски. Ранняя диагностика, семейное генетическое консультирование и индивидуальная нейрохирургическая оценка позволяют своевременно выявлять потенциально опасные поражения, избегая необоснованных вмешательств.

Источник информации:

1. McDonald J., Gossage J.R., Stevenson D.A. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. GeneReviews®. Обновление от 19.02.2026.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1351/

2. Al Tabosh T., et al. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: from signaling insights to therapeutic advances. Journal of Clinical Investigation. 2024;134(4):e176379.

https://doi.org/10.1172/JCI176379

3. Brinjikji W., et al. Neurovascular Manifestations of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: A Consecutive Series of 376 Patients during 15 Years. AJNR. 2016;37(8):1479–1486.

https://doi.org/10.3174/ajnr.A4762

4. Faughnan M.E., et al. International guidelines for the diagnosis and management of hereditary haemorrhagic telangiectasia. Journal of Medical Genetics. 2011;48(2):73–87.

https://doi.org/10.1136/jmg.2009.069013

5. Faughnan M.E., et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Annals of Internal Medicine. 2020;173(12):989–1001.

https://doi.org/10.7326/M20-1443

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: doi.org

Комментарии: