МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ

ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ МОЗГА?

С возрастом функциональные возможности различных систем органов постепенно снижаются, что приводит к увеличению риска заболеваний и смерти. Мозг не является исключением: в процессе нормального старения человеческий мозг уменьшается в размерах — это касается как серого, так и белого вещества, со скоростью 0,2–0,5% в год (в пожилом возрасте она только возрастает), при этом происходит компенсаторное увеличение желудочков и субарахноидального пространства. Чтобы разобраться, почему так происходит, придется углубиться в молекулярно-биологические детали. Итак, приступим.

В 2013 году L?pez-Ot?n et al. выделили девять системных, клеточных и молекулярных характеристик старения, известных как его «отличительные признаки», а именно:

- Геномная нестабильность;

- Излом теломер;

- Эпигенетические изменения;

- Нарушение протеостаза;

- Нарушение регуляции восприятия питательных веществ;

- Митохондриальная дисфункция;

- Клеточное старение;

- Истощение стволовых клеток;

- Изменение межклеточной коммуникации.

Культивируя диплоидные клетки фибробластов человека, Хейфлик и Мурхед показали, что число клеточных делений конечно (50–80 делений, также известных как «предел Хейфлика») и после него клетки переходят в состояние репликативного старения, вызванного укорочением теломер, а именно нуклеотидных последовательностей TTAGGG, расположенных на концах хромосом, которые не полностью реплицируются ДНК-полимеразами во время репликации ДНК и постепенно утрачиваются с каждым цитокинезом.

Незакрытые теломеры и двуцепочечные разрывы ДНК активируют реакцию на повреждение ДНК (DNA Damage Reaction), стабилизирующую p53 посредством посттрансляционного фосфорилирования при участии серин/треониновых протеинкиназ ATM (ataxia-telangiectasia, mutated) и ATR (ATM и Rad3-связанный) или путем блокирования деградации p53 с помощью ингибирования убиквитинлигазы MDM2 (mouse double minute 2), опосредованного p14ARF (супрессор опухолей).

По стабилизации p53 транскрипция ингибитора циклин-зависимой киназы (CDK) p21 приводит к первоначальной остановке клеточного цикла, за которой следует остановка перманентная, контролируемая транскрипционной активацией p16INK4A через сигнальные пути p38 и ERK (extracellular-regulated kinase). Ингибирование CDK4 и CDK6 белком p16INK4A вызывает гипофосфорилирование RB (белка ретинобластомы) и необратимую блокировку вступления в S-фазу клеточного цикла.

Справедливо заключить, что клеточное старение — это гомеостатический ответ, предотвращающий распространение поврежденных клеток. Хотя сенесценция выполняет ряд физиологических функций в процессе развития, она в значительной степени способствует возрастной потере функций в более позднем возрасте. Однако другие состояния, такие как повреждение ДНК, окислительный стресс, нарушение хроматина, остановка репликации ДНК или потеря супрессоров опухолей, также могут её вызывать. Стареющие клетки остаются метаболически активными, и хотя они могут быть распознаны и удалены иммунной системой, они имеют тенденцию накапливаться с течением времени у всех видов, приводя к развитию возрастных патологий.

К двадцатым года нашего столетяи исследователям удалось выявить ряд ключевых молекулярных особенностей стареющих клеток:

1. Они демонстрируют необратимую остановку клеточного цикла, вызванную повышенной экспрессией p53.

2. Они устойчивы к апоптозу, резистентность к которому обеспечивается накоплением p53 и последующей экспрессией белков семейства Bcl-2.

3. Стареющие клетки демонстрируют ассоциированный с сенесценцией секреторный фенотип (SASP), зависящий от p38MAPK (митоген-активированная протеинкиназа p38), NF-?B (ядерный фактор каппа-легкой цепи-усилитель активации B-клеток), NOTCH, cGAS/STING (циклическая GMP-AMP-синтаза/стимулятор генов интерферона) и mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), и состоящий из хемокинов, цитокинов, металлопротеиназ и факторов роста, которые проявляют провоспалительную активность и действуют ауто- и паракринным образом, включая высвобождение внеклеточных везикул.

4. Старение также связано с изменениями клеточного метаболизма, включающими повышение уровня лизосомальной ассоциированной со старением ?-галактозидазы (SA-?-gal); увеличение же SA-?-gal отражает увеличение количества или активности лизосом.

5. Накопление липофусцина — ещё один признак. Липофусцин состоит из остатков расщепления липидов и катионов металлов, агрегирующих в клетке вместе с окисленными белками, и, не будучи перерваренным лизосомами, он накапливается с возрастом.

Пруцких Дмитрий

по Jurcau, M.C.; Jurcau, A.; Cristian, A.; Hogea, V.O.; Diaconu, R.G.; Nunkoo, V.S. Inflammaging and Brain Aging. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 10535. https://doi.org/10.3390/ijms251910535

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: doi.org

Комментарии: