Половые различия при шизофрении

Систематический обзор в Frontiers in Psychiatry показывает, что пол при шизофрении влияет почти на всю клиническую траекторию болезни: от возраста дебюта и продромальных проявлений до ответа на антипсихотики и профиля побочных эффектов. В целом у мужчин шизофрения чаще начинается раньше и протекает тяжелее с точки зрения негативной симптоматики и социальной дезадаптации, тогда как у женщин чаще наблюдаются аффективные симптомы, лучший ранний прогноз и иная уязвимость к побочным эффектам терапии.

Эпидемиологические исследования показывают, что заболеваемость и течение шизофрении у мужчин и женщин различаются. Мужчины чаще болеют шизофренией (соотношение мужчин и женщин – примерно 1,4:1) и, как правило, заболевают в более раннем возрасте. У женщин заболевание развивается позже – через несколько лет после типичного пика заболеваемости у мужчин – и, кроме того, женщины демонстрируют лучшее социальное функционирование в преморбидный период.

С клинической точки зрения, у мужчин чаще наблюдаются негативные симптомы и они хуже приспосабливаются к социальной жизни, в то время как у женщин чаще наблюдаются аффективные симптомы (например, депрессия) и острые психотические проявления.

Половые различия могут влиять на клинический исход: женщины показывают более высокие показатели ремиссии и меньшую тяжесть заболевания на ранних стадиях (возможно, из-за нейропротекторного действия эстрогена). Предполагается, что эстроген задерживает начало заболевания и уменьшает выраженность симптомов у женщин в возрасте до наступления менопаузы. У мужчин часто наблюдается хроническое течение с ухудшенной функциональностью, что частично объясняется особенностями преморбидного развития заболевания и более частым коморбидным употреблением психоактивных веществ.

Факторы, связанные с полом, могут влиять практически на все аспекты расстройства – от нейронных связей и морфологии мозга до клинической симптоматики, ответа на лечение и профиля побочных эффектов. При этом исторически сложилось так, что в рекомендациях по лечению шизофрении пол редко учитывается, а в клинических испытаниях лекарств участвуют преимущественно мужчины.

Авторы систематического обзора, опубликованного в Frontiers in Psychiatry в 2025 г., проанализировали научные статьи, посвященные роли пола при шизофрении, сделав акцент на исследованиях последнего десятилетия – в общей сложности в обзор включены 159 исследований.

Структура мозга

И у мужчин, и у женщин с шизофренией наблюдаются структурные изменения мозга по сравнению со здоровыми людьми, но есть тонкие различия.

Различия в структуре мозга отражают нормальный половой диморфизм, т. е. врожденные половые различия в развитии нервной системы сохраняются при заболевании. В то же время у пациентов отмечаются некоторые региональные различия: уменьшение объема теменной доли говорит о том, что мужчины с шизофренией утрачивают нормальную асимметрию (левая часть больше правой), наблюдаемую у здоровых людей, в то время как у женщин это изменение не наблюдается. У женщин с шизофренией базовая активность дорсолатеральной префронтальной коры ниже, чем у мужчин, а именно этот регион связан с такими когнитивными функциями как рабочая память, гибкость и планирование.

Генетические и молекулярные факторы

Новые исследования показывают, что влияние генетических факторов риска шизофрении может зависеть от пола. Примечательный пример – ген С4-компонента комплемента, который участвует в синаптической регуляции, и, таким образом, вовлечен в нейробиологию шизофрении. Определенные гаплотипы, связанные с повышенным риском шизофрении, оказывают большее влияние на мужчин, чем на женщин, что объясняет большую частоту шизофрении с ранним началом у мужчин.

Исследование гена MTHFR, участвующего в метаболизме фолиевой кислоты, показало, что функциональный полиморфизм связан с различиями в тяжести симптомов шизофрении у мужчин, но не у женщин. Также была выявлена половая специфика гена BDNF (нейротрофического фактора головного мозга): определенный вариант BDNF связан с увеличением веса, вызванным антипсихотиками, у мужчин, но не у женщин, в то время как низкий уровень белка BDNF связан с увеличением веса у женщин.

Гормоны

Возможно, самые очевидные биологические различия между мужчинами и женщинами, страдающими шизофренией, связаны с половыми гормонами. Эстрогенная гипотеза утверждает, что эстроген защищает женщин, задерживая начало заболевания и ослабляя симптомы до тех пор, пока уровень эндогенного эстрогена не снизится. Эту гипотезу подтверждает тот факт, что риск заболевания повышается у женщин в периоды, когда эстроген снижен – например, после родов и в постменопаузе.

Есть данные, говорящие о том, что у молодых мужчин с первым эпизодом шизофрении значительно повышен уровень эстрадиола по сравнению со здоровыми мужчинами, в то время как у молодых женщин с шизофренией наблюдаются аномальные уровни нескольких гормонов по сравнению со здоровыми женщинами.

Дозы антипсихотиков

Мужчины и женщины могут по-разному реагировать на антипсихотические препараты. Фармакокинетические различия между полами часто приводят к тому, что при приеме одинаковой дозы у женщин уровень препарата в крови выше, чем у мужчин. У женщин менее активны ферменты печени, метаболизирующие лекарственные средства, а также у женщин более высокая доля жира в организме, что может замедлять выведение антипсихотиков. Следовательно, мужчинам часто требуются более высокие дозы для получения терапевтического эффекта, а женщины в свою очередь подвергаются риску “передозировки”.

Эффективность антипсихотиков

Терапевтическая эффективность антипсихотиков может зависеть от пола. Например, амисульприд (блокатор дофамина D2/D3) обладает высокой эффективностью у мужчин, приводя к быстрому ослаблению психотических симптомов, в то время как женщины получают меньшую пользу от этого препарата.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что женщины могут лучше чем мужчины отвечать на лечение некоторыми антипсихотиками – палиперидон, оланзапин, клозапин.

Пол также влияет на долгосрочные результаты лечения. У женщин, как правило, лучше краткосрочные результаты на ранних стадиях шизофрении – они с большей вероятностью достигают ремиссии продуктивной симптоматики в течение первого года. Это преимущество женщин может быть обусловлено как биологическими факторами (эстроген), так и психосоциальными факторами (лучший, чем у мужчин, уровень навыков, способствующих выздоровлению). Приверженность лечению на этапе поддерживающей терапии также может отличаться: мужчины чаще прекращают прием лекарств и у них раньше наступает рецидив, возможно, из-за более высокого уровня злоупотребления психоактивными веществами и более слабой информированности о своем состоянии, в то время как женщины, если им не мешают побочные эффекты, более последовательно относятся к лечению.

При изучении отдаленных результатов лонгитюдные исследования показывают, что на протяжении десятилетий половые различия в клинических исходах уменьшаются или даже меняются на диаметрально противоположные. После 10 лет поддерживающего лечения у мужчин и женщин наблюдаются сходные уровни клинического улучшения и функциональности. Когда начинается постменопауза, состояние женщин может ухудшиться по сравнению с мужчинами.

Таким образом, половые различия при шизофрении наиболее выражены на ранней и средней стадиях заболевания. Но некоторые различия сохраняются на всех стадиях: например, женщины лучше понимают свое состояние и чаще проявляют готовность лечиться, что может положительно влиять на долгосрочную приверженность лечению и его результаты. Женщины чаще мужчин получают психосоциальную помощь и пользуются более сильной поддержкой семьи, что способствует улучшению прогноза. С другой стороны у мужчин чаще встречается поведение, осложняющее лечение (агрессия, злоупотребление психоактивными веществами), что может стать причиной более частых рецидивов и повторных госпитализаций.

Возраст на момент дебюта заболевания

Одним из наиболее существенных половых различий при шизофрении является возраст дебюта заболевания. У мужчин шизофрения начинается в среднем на 3-5 лет раньше, чем у женщин. Эпидемиологические исследования показывают, что пик заболеваемости у мужчин приходится на поздний подростковый возраст до двадцати с небольшим лет, в то время как у женщин пик приходится на возраст от середины до конца третьего десятилетия, а второй пик приходится на середину жизни.

В значительной степени это объясняется защитным действием эстрогена в детородный период. После того, как женщины достигают менопаузы и уровень эстрогена падает, их заболеваемость шизофренией может возрасти, а иногда даже приблизиться к показателям мужчин.

Преморбидные и продромальные признаки

Пол влияет на то, что происходит в период, предшествующий психозу. Мужчины проявляют большую социальную замкнутость, трудности в учебе, шизоидные или шизотипические черты в подростковом возрасте до постановки диагноза. Скорее всего, какие-то проблемы с поведением или незначительные задержки в развитии отмечаются еще в детстве. Напротив, у женщин, как правило, наблюдается сравнительно нормальное социальное развитие до болезни; у многих из них до болезни есть стабильные отношения и работа, что свидетельствует о психосоциальной адаптации. Мужчины имеют более низкий уровень социального развития в начале заболевания, что впоследствии препятствует их дальнейшему социальному взрослению. Это может привести к часто наблюдаемой закономерности – социальные последствия шизофрении (безработица, изоляция) оказываются более серьезными у мужчин, а не у женщин.

В продромальной фазе (месяцы или годы малозаметных симптомов перед психозом) у мужчин наблюдается больше негативных симптомов (апатия, уплощенный аффект) и проявлений необычного поведения, в то время как у женщин в продромальный период может наблюдаться больше симптомов, связанных с настроением (например, тревожность, легкая депрессия) или неспецифических физических жалоб. Женщины в продромальных состояниях высокого риска с большей вероятностью, чем мужчины, получают раннее лечение. Вероятно, это происходит потому что свойства продромальных симптомов заставляют женщин раньше обращаться за медицинской помощью. Внезапное и тяжелое начало заболевания у мужчин отчасти объясняется тем, что они реже, чем женщины, прибегают к профилактическому лечению в продромальной фазе.

Клиническая картина

Профиль симптомов у мужчин и женщин может различаться. Продуктивные симптомы (галлюцинации, бред) характерны для обоих полов, но у женщин могут быть аффективно заряженные и слуховые галлюцинации, в то время как у мужчин чаще встречается параноидальный бред. Для мужчин характерна более тяжелая негативная симптоматика: подавленная эмоциональность, абулия и социальная отгороженность.

Депрессивные симптомы и тревожность при шизофрении чаще встречаются у женщин. Психотические эпизоды у женщин обычно включают выраженные аффективные компоненты (шизоаффективные проявления чаще встречаются у женщин).

Суицидальность – это еще один аспект, связанный с половыми различиями. Хотя общий уровень попыток самоубийства при шизофрении высок для обоих полов, женщины могут совершать попытки самоубийства чаще (из-за симптомов депрессии), в то время как у мужчин более высокий уровень завершенных самоубийств, что связано с большей социальной изоляцией и злоупотреблением психоактивными веществами.

Когнитивные симптомы (нейрокогнитивный дефицит памяти, нарушение исполнительных функций) типичны для большинства пациентов и, как правило, не имеют значительных половых различий в их выраженности. 

Течение болезни и выздоровление

У женщин шизофрения протекает эпизодически с периодами ремиссии, в то время как у мужчин чаще наблюдается постоянное течение с остаточными симптомами. Женщины с большей вероятностью достигают ремиссии продуктивной симптоматики, особенно в раннем и среднем возрасте.

Приверженность лечению на поддерживающем этапе также может отличаться: хотя мужчины могут показывать лучшую приверженность, у них выше вероятность раннего рецидива, возможно, из-за более высокого уровня злоупотребления психоактивными веществами и более слабого понимания своего состояния, в то время как женщины, из-за побочных эффектов препаратов, менее последовательно придерживаются назначенного лечения.

Метаболические побочные эффекты

Метаболический синдром (увеличение массы тела, дислипидемия, инсулинорезистентность) – долгосрочный побочный эффект антипсихотической терапии, который особенно сильно беспокоит пациентов. Исследования показывают заметные различия в метаболических показателях у мужчин и женщин. Женщины с большей вероятностью, по сравнению с мужчинами, набирают вес из-за приема антипсихотических препаратов.

Предположительно, причина в том, что эстроген и другие гормоны способствуют отложению жира у женщин. Меньшая мышечная масса женщин приводит к большей эффективной концентрации препарата, усиливая метаболические побочные эффекты.

С другой стороны, есть данные о том, что у мужчин тоже возникают проблемы с обменом веществ. Например, у мужчин чаще наблюдается повышение уровня холестерина (особенно ЛПНП) и глюкозы при длительном лечении антипсихотическими препаратами. Кроме того, поскольку мужчины более склонны к абдоминальному (висцеральному) ожирению при наборе веса, у мужчин с шизофренией выше риск кардиометаболических осложнений, даже если степень увеличения веса такая же как у женщин. Таким образом, связь пола и метаболических побочных эффектов двойственна и неоднозначна – женщины в целом набирают больше веса, но у мужчин выше риск плохих последствий на одну набранную единицу веса.

Эндокринные побочные эффекты

Повышение уровня пролактина является распространенным побочным эффектом антипсихотических препаратов, особенно типичных антипсихотиков или рисперидона и амисульприда, которые сильно блокируют дофаминовые D2-рецепторы в гипофизе. У женщин при приеме этих препаратов гиперпролактинемия наблюдается чаще, чем у мужчин. Побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией, с которыми сталкиваются женщины: нарушения менструального цикла (аменорея или олигоменорея), галакторея (патологическое выделение молока) и проблемы с фертильностью.

У мужчин тоже может развиться гиперпролактинемия, но с другими клиническими последствиями: сексуальная дисфункция (снижение либидо, проблемы с эрекцией), иногда гинекомастия.

Эректильная дисфункция и трудности с эякуляцией являются побочными эффектами антипсихотиков, особенно тех, что повышают уровень пролактина или обладают свойствами блокатора альфа-адренорецепторов. У значительной части мужчин с шизофренией прием антипсихотиков может вызывать импотенцию.

Женщины могут испытывать снижение сексуального желания и возбуждения, а также аноргазмию. Женщин чаще, чем мужчин беспокоят такие побочные эффекты, возможно, из-за того, что у мужчин в этой популяции сексуальная активность и так снижена из-за негативной симптоматики и социальных факторов.

Кроме того, различаются такие последствия гиперпролактинемии, как остеопороз. Длительное повышение уровня пролактина приводит к гипогонадизму у обоих полов, что способствует снижению плотности костной ткани. Мужчины, принимающие антипсихотики, которые повышают уровень пролактина, имеют более высокие показатели остеопороза и сниженную минерализацию костной ткани, по сравнению с женщинами, что может свидетельствовать о том, что врачи не занимаются лечением гипогонадизма у мужчин.

Перевод пациентки (особенно женщины с аменореей) с рисперидона на пролактин-сберегающие препараты часто восстанавливает нормальную менструальную функцию. Арипипразол может снижать уровень пролактина как у мужчин, так и у женщин при добавлении к антипсихотическим препаратам, повышающим уровень пролактина, или при замене их.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

Антипсихотики могут удлинять интервал QT, повышая риск развития полиморфной желудочковой тахикардии, торсад де пуант, что может привести к летальному исходу, если оставить эти состояния без лечения. Женский пол является известным фактором риска медикаментозного удлинения интервала QT. У женщин интервал QT изначально несколько длиннее, чем у мужчин, а эстроген может еще больше удлинять реполяризацию сердца. Значительное удлинение интервала QT (QTc > 500 мс) при приеме антипсихотиков чаще наблюдается у женщин.

Эти половые различия в риске кардиотоксичности важны для выбора лекарств и мониторинга ЭКГ. В клинических рекомендациях обычно рекомендуется осторожный подбор дозы и периодическое проведение ЭКГ у женщин, особенно если они принимают несколько препаратов, удлиняющих интервал QT, или имеют другие факторы риска. Мужчины не застрахованы от сердечно-сосудистых эффектов антипсихотических препаратов, но, по статистике, торсад де пуант наблюдается чаще у женщин.

Неврологические побочные эффекты

Экстрапирамидные симптомы, вызванные антипсихотиками, такие как паркинсонизм, тремор и поздняя дискинезия, также имеют некоторые половые различия.

Тардивная дискинезия чаще встречается у пожилых женщин с шизофренией, особенно у тех, кто длительное время принимает антипсихотические препараты первого поколения. Женщины в постменопаузе подвержены наибольшему риску развития тардивной дискинезии, возможно, из-за того, что эстроген блокирует дофамин; при снижении уровня эстрогена может проявляться сверхчувствительность дофаминовых рецепторов (причина тардивной дискинезии). В эпоху антипсихотических препаратов второго поколения заболеваемость тардивной дискинезией снизилась, но женский пол по-прежнему является фактором риска, особенно в возрасте старше 45 лет.

С другой стороны, острая экстрапирамидная симптоматика (например, медикаментозный паркинсонизм) чаще встречается у мужчин. Одной из причин может быть то, что мужчины получают более высокие дозы более мощных препаратов (например, галоперидол), которые вызывают экстрапирамидную симптоматику , в то время как женщины чаще получают атипичные антипсихотики в умеренных дозах. 

Другие побочные эффекты

У женщин, как правило, слабее проявляются побочные эффекты клозапина. Такие нарушения кроветворения, как эозинофилия или агранулоцитоз при приеме клозапина чаще наблюдаются у мужчин, принимающих клозапин – частота нейтропении и других нарушений кроветворения у них выше, чем у женщин.

Повышение уровня печеночных ферментов при приеме некоторых антипсихотиков может наблюдаться чаще у мужчин (возможно, из-за более активного употребления алкоголя).

Женщины чаще прекращают прием лекарств из-за увеличения веса и гинекологических побочных эффектов, в то время как мужчины чаще прекращают прием из-за экстрапирамидных или сексуальных побочных эффектов, а также из-за субъективного ощущения эмоционального притупления.

Почему это важно

Эта работа важна потому, что напоминает о простой, но до сих пор плохо встроенной в практику вещи: шизофрения у мужчин и женщин нередко течет по-разному, а значит, одинаковый подход к лечению и мониторингу не всегда оказывается оптимальным. Различия касаются не только клинической картины, но и фармакокинетики, переносимости антипсихотиков, риска гиперпролактинемии, метаболических нарушений, кардиотоксичности и неврологических побочных эффектов. При этом исторически клинические рекомендации редко учитывали пол как значимый фактор, а сами исследования нередко были смещены в сторону мужских выборок.

Что это меняет

Половые различия при шизофрении подталкивают психиатрию к более точной, действительно персонализированной модели ведения, в которой врач думает не только о диагнозе как таковом, но и о том, когда болезнь началась, каков гормональный и репродуктивный контекст, какие побочные эффекты вероятнее именно у этого пациента и как будет меняться баланс риска и пользы лечения на разных этапах жизни. Именно в этом направлении и должна двигаться современная терапия шизофрении.

Перевод: Филиппов Д. С.

Источник: Moniem, Ivi, and Vasilios Kafetzopoulos. “Sex differences in schizophrenia: symptomatology, treatment efficacy and adverse effects.” Frontiers in Psychiatry 16 (2025): 1594334.