Началась ли эра мускариновых препаратов при шизофрении

Майкл Халасса в Substack анализирует предварительные результаты исследования второй фазы препарата ML-007C-MA при обострении шизофрении. Это второй препарат с сочетанным воздействием на мускариновые рецепторы M1 и M4, который продемонстрировал антипсихотический эффект и отдельный сигнал улучшения когнитивных функций. Ранее сходные результаты были получены для ксаномелина в сочетании с троспием, известного как KarXT и зарегистрированного в США под торговым названием Cobenfy.

В исследование ZEPHYR вошли 307 взрослых с острым обострением шизофрении. Участников распределили в группы плацебо, приёма 210/3 миллиграмма ML-007C-MA два раза в сутки и приёма 330/6 миллиграмма один раз в сутки. Лечение продолжалось пять недель.

Двукратный режим достиг первичной конечной точки. Преимущество перед плацебо по общей оценке Шкалы позитивных и негативных синдромов составило 4,5 балла, размер эффекта – 0,37. Однократный режим дал меньшее численное улучшение и не достиг заранее установленного порога статистической значимости.

Самый интересный результат касался когнитивных функций. У участников с исходными когнитивными нарушениями двукратный режим улучшал суммарный показатель когнитивной батареи с размером эффекта 0,51. Когнитивные изменения почти не коррелировали с уменьшением психотических симптомов. Это позволяет предположить, что эффект на когнитивные функции может быть частично самостоятельным, хотя короткое исследование и анализ подгруппы пока не позволяют считать это доказанным.

Наступила ли новая эра?

ML-007C-MA и ксаномелин с троспием воздействуют на рецепторы M1 и M4. Предполагается, что M4-рецепторы в стриарных контурах косвенно регулируют высвобождение дофамина и могут участвовать в уменьшении психоза. M1-рецепторы широко представлены в префронтальных сетях и теоретически могут влиять на когнитивные и негативные симптомы. Эта интерпретация остаётся гипотезой, поскольку вклад каждого подтипа рецепторов пока не установлен.

Результаты избирательных препаратов, воздействующих преимущественно на M4-рецепторы, были менее последовательными. Эмраклидин не достиг первичной конечной точки в двух исследованиях второй фазы, а эффект диреклидина проявился только при одной из четырёх доз. Положительные результаты двух разных двойных агонистов повышают правдоподобие предположения, что одновременное воздействие на M1- и M4-рецепторы может иметь особое значение.

Однако сравнение препаратов пока преждевременно. Для ML-007C-MA опубликованы только основные результаты компании, полный массив данных ещё не прошёл независимое рецензирование. Исследование продолжалось пять недель, эффективным оказался режим два раза в сутки, а когнитивный результат получен в подгруппе пациентов. KarXT располагает более широкой программой исследований и на текущем этапе имеет более устойчивую клиническую доказательную базу.

Главный вывод состоит не в том, что появилось второе независимое подтверждение того, что психоз можно лечить через механизм, не основанный на прямой блокаде дофаминовых D2-рецепторов. Если когнитивный сигнал воспроизведётся в крупных исследованиях, мускариновые препараты могут расширить цели терапии за пределы подавления галлюцинаций и бреда.

Перевод: Жоров Е. С.

Источник: Michael Halassa. The Dawn of the Muscarinics. 1 августа 2026 года. Текст основан на предварительных результатах исследования ZEPHYR, опубликованных компанией MapLight Therapeutics.