Нейробиология каннабиноидов. Главное, что надо знать

Нейробиология каннабиноидов - это история про то, как вещества из растения по-разному ломают или, в редких случаях, обходят собственную сигнальную систему мозга. В отличие от антидепрессантов, которые медленно восстанавливают нейропластичность, психоактивные каннабиноиды действуют быстро, грубо и с долгосрочными последствиями для памяти, мотивации, повышают психозов. А не психоактивные - не действуют вовсе, но это не значит, что они безопасны. Главное, что нужно понять: у человека есть своя, внутренняя каннабиноидная система - эндоканнабиноидная, и она работает как тормоз, который включается тогда, когда нейроны слишком активно и долго посылают сигналы. Внешние каннабиноиды могут либо имитировать этот тормоз (ТГК), либо мешать ему (CBD), либо делать что-то среднее.

Информация основана на данных рецензируемых исследований. Текст не является рекомендацией или одобрением чего-либо. Употребление наркотиков запрещено законодательством РФ и вообще это плохо, а мы за всё хорошее против всего плохого.

Что такое каннабиноиды?

Это класс химических соединений, которые связываются с каннабиноидными рецепторами - в первую очередь CB1 (в мозге) и CB2 (в иммунной системе). В растении их больше сотни. Основные, которые имеют нейробиологическое значение, - это ТГК (тетрагидроканнабинол), CBD (каннабидиол), CBN (каннабинол), CBG (каннабигерол) и THCV (тетрагидроканнабиварин). Каждый из них взаимодействует с рецепторами по-своему: одни активируют, другие блокируют, третьи слегка подкручивают. Все они меняют действие ТГК и имеют собственные мишени в мозге, включая серотониновые, дофаминовые рецепторы.

Основные мишени ТГК - CB1-рецепторы, которые густо усеивают окончания возбуждающих нейронов в гиппокампе (центр памяти), префронтальной коре (центр контроля и планирования), миндалевидном теле (страх и эмоции), а также в полосатом теле (двигательная координация). В норме эндоканнабиноиды (например, анандамид) выделяются из постсинаптического нейрона, плывут назад к пресинаптическому и говорят ему: "хватит, ты слишком много посылаешь глутамата, остановись". Это механизм обратной связи, защищающий мозг от перегрузки. ТГК, в отличие от анандамида, не активирует CB1-рецептор коротко и по делу, а виснет на нём надолго, вызывая продолжительное торможение высвобождения нейромедиаторов - в первую очередь глутамата, но также ГАМК, дофамина и ацетилхолина. Результат - системный сбой передачи сигналов.

Что с гиппокамп и памятью? Гиппокамп критически зависим от работы CB1-рецепторов на глутаматергических окончаниях. Когда ТГК их активирует, выход глутамата подавляется - это прямое нарушение долговременной потенциации, то есть клеточного механизма формирования памяти. У человека это проявляется как нарушение консолидации - события, произошедшие под действием, не переходят из краткосрочной памяти в долгосрочную. Человек может вести диалог и через пять минут не помнить, о чём говорили. При хроническом употреблении объём серого вещества в гиппокампе статистически значимо снижается. Эти изменения частично обратимы после длительного воздержания (12+ месяцев), но не полностью.

Префронтальная кора и дофамин под действием ТГК. В префронтальной коре CB1-рецепторы регулируют высвобождение дофамина и норадреналина. ТГК вызывает дозозависимое снижение дофаминовой трансмиссии. У человека это коррелирует с апатией: снижение целенаправленного поведения, трудности с принятием решений, ухудшение когнитивной гибкости. Особенно уязвимы подростки, потому что префронтальная кора созревает последней - примерно к 25 годам. Ежедневное употребление в возрасте 14-17 лет связано с падением IQ, причём даже после отказа эффект частично сохраняется. Причина: ТГК снижает экспрессию BDNF - фактора роста нервов, который критичен для миелинизации и формирования синаптических связей в развивающейся коре.

Миндалевидное тело и тревога.

ГК может снижать тревогу в острых низких дозах в экспериментах на животных, но при хроническом употреблении повышает базальный уровень тревоги и усиливает реакцию на стресс. Механизм — десенситизация и интернализация CB1-рецепторов: когда они постоянно заняты ТГК, клетка убирает их с поверхности внутрь, и собственные эндоканнабиноиды больше не могут нормально работать. Человек становится более уязвимым к страхам и навязчивым мыслям.

Психозы и дофаминовый путь

ТГК повышает уровень дофамина в мезолимбическом пути - это тот самый путь, который переактивирован при шизофрении. В отличие от амфетамина, который вызывает выброс дофамина, ТГК действует сложнее: он снимает торможение с дофаминовых нейронов через подавление ГАМК-ергических интернейронов. Итог - растормаживание дофаминовой системы. Это объясняет, почему ТГК может провоцировать острую психотическую реакцию: бред, галлюцинации, идеи воздействия. Для человека без генетической предрасположенности риск невысокий, но для носителей определённых вариантов гена COMT или с семейной историей психозов риск возрастает в десятки раз.

Синдром отмены при хроническом употреблении ТГК существует и описан в DSM-5. После прекращения у зависимых развиваются раздражительность, тревога, бессонница, снижение аппетита, ажитация и яркие, часто кошмары (восстановление REM-фазы, которая подавлялась ТГК). Пик симптомов - на 2-4 день, длится 1-2 недели. Это не опасно для жизни, но резко повышает риск рецидива. На электроэнцефалографии в этот период регистрируется повышенная активность в тета-диапазоне в височных областях, что интерпретируют как рикошетное возбуждение после отмены хронического торможения.

BDNF и нейропластичность

Хроническое воздействие ТГК снижает уровень BDNF в гиппокампе и префронтальной коре. BDNF необходим для выживания нейронов, роста дендритных шипиков и долговременной потенциации. Снижение BDNF - это прямой путь к атрофии нейронов и когнитивному дефициту. У людей с каннабисной зависимостью, начавших употребление до 17 лет, толщина коры в префронтальной и височных областях статистически значимо ниже, чем у контроля.

Каннабиноидный гипермезис-синдром - редкое, но тяжелое последствие хронического ежедневного употребления ТГК (чаще при высоких дозах). Проявляется циклической рвотой, абдоминальной болью и компульсивным горячим душем (пациенты часами стоят под горячей водой, это временно облегчает тошноту). Механизм связывают с десенситизацией CB1-рецепторов в гипоталамусе и стволе мозга, которые в норме регулируют рвотный рефлекс. Лечение только одно - полное прекращение употребления. Симптомы исчезают через 1-2 недели.

Каннабидиол (CBD) - это полная противоположность ТГК по механизму. Он практически не связывается с CB1-рецептором, а если и связывается, то как отрицательный аллостерический модулятор - то есть он меняет форму рецептора так, что ТГК хуже к нему присоединяется. Кроме того, CBD блокирует обратный захват эндоканнабиноида анандамида, повышая его уровень - но сам анандамид действует коротко и мягко, в отличие от ТГК. У CBD есть собственные мишени, не связанные с каннабиноидной системой: он активирует серотониновые рецепторы 5-HT1A (это объясняет его анксиолитический эффект в экспериментах), а также блокирует TRPV1-каналы (рецепторы боли и температуры). Важно: CBD не активирует CB1 в вентральной тегментальной области и не растормаживает дофамин. В отличие от ТГК, CBD не снижает BDNF в экспериментах, а в некоторых условиях даже повышает его экспрессию. При высоких дозах CBD может вызывать сонливость, диарею, а также взаимодействовать с лекарствами через ингибирование ферментов CYP450 (например, повышая концентрацию варфарина или некоторых противосудорожных). У CBD есть собственный синдром отмены при резком прекращении после длительного приёма высоких доз - в экспериментах на животных регистрировалась повышенная тревога.

Каннабинол (CBN) слабо связывается с CB1-рецептором - примерно в 10 раз слабее ТГК. Его основной эффект в экспериментах на животных - седация и увеличение продолжительности сна. Механизм не чисто каннабиноидный: CBN также взаимодействует с TRPV2-каналами. CBN - это малоактивный метаболит, который вряд ли что-то ломает сам, но работает в синергии с другими.

Есть еще другие. Каннабигерол (CBG) - слабый агонист CB1/CB2, блокирует обратный захват анандамида и активирует альфа2-адренорецепторы. Тетрагидроканнабиварин (THCV) - короткоцепочечный аналог ТГК: в низких дозах антагонист CB1, в высоких - агонист, активирует 5-HT1A и TRPV2.

Долгосрочные изменения в белом веществе при хроническом воздействии ТГК и смесей. Методы нейровизуализации выявляют снижение упорядоченности миелиновых волокон в мозолистом теле и внутренней капсуле у хронических потребителей с преобладанием ТГК. Это показатель того, что сигнал по проводам мозга идёт медленнее и с помехами. Обратимость этих изменений не доказана даже после длительного воздержания. Для чистого CBD таких данных нет, потому что нет группы людей, годами употреблявших только CBD без ТГК.

Главное, что нужно запомнить про все каннабиноиды: ТГК - самый опасный из них для мозга: он нарушает память через подавление глутамата в гиппокампе, снижает мотивацию и когнитивную гибкость через дофаминовую систему в префронтальной коре, повышает тревогу при хроническом приёме через десенситизацию CB1 в миндалине и провоцирует психозы через растормаживание дофамина в мезолимбическом пути. У CBD - свои мишени и своя токсикология, включая лекарственные взаимодействия.

Хроническое употребление любых каннабиноидов - это жестокий и непредсказуемый эксперимент над собственной эндоканнабиноидной системой. Утверждения о безвредности противоречат данным нейровизуализации, нейрохимии и клинической эпидемиологии, накопленным за последние два десятилетия.

На картинке - мозолистое тело; употребление необратимо повреждает белое вещество мозга (в частности, мозолистое тело), нарушая связь между полушариями, причём чем выше частота употребления, тем сильнее повреждения.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: