Нейробиология антидепрессантов. Главное, что надо знать

Продолжаем так полюбившийся нашим читателям цикл статей. Нейробиология антидепрессантов - это история про то, как химия исправляет последствия хронического стресса и возвращает мозгу способность чувствовать радость. В отличие от никотина, который обманывает рецепторы, или алкоголя, который грубо тормозит всё подряд, антидепрессанты действуют медленно, хитро и с отсрочкой на недели. Главный парадокс, который нужно понять: эти лекарства начинают менять работу нейромедиаторов через час после приёма, но человек начинает чувствовать улучшение только через три-шесть недель. Этот разрыв во времени - ключ ко всей нейробиологии депрессии и её лечения.

Что происходит в мозге при депрессии? В норме нейромедиаторы серотонин, норадреналин и дофамин передают сигналы между нейронами. После того как сигнал передан, лишние молекулы нейромедиатора убираются обратно в тот нейрон, который их выпустил, - этот процесс называется обратным захватом. При депрессии уровень этих нейромедиаторов в щели между нейронами (синапсе) хронически снижен. Но это не причина, а следствие более глубоких нарушений: хронический стресс повышает уровень кортизола, а кортизол со временем уменьшает количество отростков нейронов в префронтальной коре и гиппокампе - центре памяти и эмоций. Нейроны как бы съёживаются, им становится труднее общаться друг с другом, и мозг теряет пластичность - способность перестраиваться и адаптироваться.

Классические антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, или СИОЗС (флуоксетин, сертралин, эсциталопрам) - работают как затычка. Они блокируют белок-транспортёр, который засасывает серотонин обратно в нейрон после того, как тот выполнил свою работу. В результате серотонин дольше плавает в синапсе и чаще стучится в рецепторы соседнего нейрона. Уровень серотонина в щели повышается уже через час после первой таблетки. Но почему же настроение не улучшается сразу? Потому что выросший серотонин сначала натыкается на автоматическую систему торможения: в ответ на его избыток мозг включает компенсаторные механизмы - например, снижает чувствительность собственных серотониновых рецепторов-авторецепторов. Это как если бы вы нажали на газ, а машина решила, что вы ошиблись, и включила бы дополнительный тормоз. Первую-вторую неделю многие люди на СИОЗС чувствуют себя даже хуже - тревога может вырасти, потому что серотонин на ранних этапах стимулирует не только "хорошие" рецепторы, но и те, которые отвечают за тревожность. Пациенты часто бросают лекарство именно в этот период, не дождавшись главного.

Настоящие изменения начинаются только через две-три недели, когда мозг устаёт сопротивляться и запускает медленную перестройку: снижается чувствительность тормозных авторецепторов, активируется внутриклеточный сигнальный путь, связанный с белком CREB (это белок, который включает и выключает гены), и растёт уровень BDNF - фактора роста нервов. Простыми словами: антидепрессант не поднимает настроение напрямую. Он запускает каскад событий, который заканчивается тем, что нейроны выращивают новые отростки, восстанавливают связи в префронтальной коре и гиппокампе, и только тогда человек начинает снова способен испытывать удовольствие, радость и интерес к жизни. Это как если сломалась дорога между двумя городами - лекарство не даёт готовый транспорт, оно даёт команду строительным бригадам починить асфальт, но бригадам нужно время.

Есть другой класс антидепрессантов - ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, или СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин). Они блокируют сразу два транспортёра - и для серотонина, и для норадреналина. Норадреналин отвечает за энергию, концентрацию и побуждение к действию. Поэтому при депрессии с выраженной усталостью, сонливостью и апатией эти препараты часто работают лучше, чем чистые серотониновые. Но и побочных эффектов больше - повышение давления, потливость, сухость во рту. Третий класс - миртазапин - работает по-другому: он блокирует не транспортёры, а авторецепторы, которые обычно дают команду "серотонина достаточно, выключайте подачу". Убрав этот тормоз, он позволяет нейронам выпускать больше серотонина и норадреналина естественным образом, без блокировки обратного захвата. Миртазапин часто назначают при депрессии с бессонницей и снижением аппетита, потому что он ещё и блокирует гистаминовые рецепторы - отсюда сильный снотворный и повышающий аппетит эффект.

Отдельная история - бупропион. Он действует на дофамин и норадреналин, практически не трогая серотонин. Дофаминовый механизм делает его полезным при депрессии с ангедонией - это состояние, когда ничего не радует, еда не вкусная, секс не интересный, любимые занятия кажутся пустыми. Кроме того, бупропион не вызывает того знаменитого побочного эффекта СИОЗС, как снижение либидо и задержка оргазма, - наоборот, он может его улучшать. Но у него есть риск: он может снижать судорожный порог, поэтому его не назначают людям с эпилепсией или расстройствами пищевого поведения.

Самый новый и обсуждаемый класс - эскетамин. Он действует на глутаматную систему, а не на серотонин или норадреналин. Эскетамин блокирует NMDA-рецепторы на ГАМК-ергических интернейронах (это тормозные нейроны, которые обычно сдерживают глутаматергические цепи). Когда этот тормоз снимается, случается короткий, но мощный выброс глутамата, который запускает быстрый рост новых синаптических связей - в течение часов, а не недель. Для человека с тяжёлой депрессией, который перепробовал пять препаратов и ничего не помогло, эскетамин может улучшить настроение за сутки. Но эффект краткосрочный - без поддерживающего лечения неделю-две, и обрастать новыми синапсами без постоянной стимуляции перестаёт.

Что происходит, когда антидепрессанты работают правильно? Через 4-6 недель уровень BDNF в гиппокампе возвращается к норме, объём серого вещества в префронтальной коре начинает восстанавливаться, восстанавливается связь между миндалевидным телом (центр страха) и префронтальной корой (центр контроля). Человек не становится "химически счастливым" и не чувствует эйфории - он просто перестаёт чувствовать ту тяжёлую, давящую пустоту, когда утро начинается с мысли "зачем вставать". Многие говорят: "Я не заметил, когда именно стало лучше, я просто однажды понял, что снова могу плакать на грустном фильме" или "вернулся аппетит" или "я снова захотел позвонить другу". Это не возвращение к какому-то идеальному состоянию, а возвращение способности к нормальной эмоциональной жизни - и к грусти, и к радости, и к скуке, и к интересу.

Синдром отмены антидепрессантов - это не то же самое, что ломка от никотина или алкоголя, но он существует. Если резко прекратить приём СИОЗС после полугода и более, мозг, привыкший к тому, что серотонин искусственно удерживается в синапсе, не успевает перестроиться. Возникают "мозговые разряды" - ощущение коротких электрических ударов в голове, часто провоцируемых движением глаз. Также возможны головокружение, тошнота, тревога, возвращение тех самых навязчивых мыслей, с которых всё начиналось. Это не опасная для жизни отмена, как у алкоголя, но крайне неприятная. Поэтому антидепрессанты отменяют постепенно - уменьшая дозу на 25% каждые две-четыре недели или ещё медленнее. Некоторым людям с рекуррентной депрессией (три и более эпизода) врачи рекомендуют принимать поддерживающую дозу годами или пожизненно - это не "зависимость", а аналогично тому, как диабетик принимает инсулин: мозг просто не способен самостоятельно удерживать нормальный уровень нейропластичности.

Главный миф, который нужно развеять. Антидепрессанты не меняют личность, не блокируют эмоции и не превращают в овоща - это происходит либо от неправильно подобранной дозы, либо от сопутствующих состояний. Нормально работающий антидепрессант восстанавливает способность чувствовать полный спектр эмоций, который был у человека до депрессии. Второй миф - "они только снимают симптомы, а причина остаётся". Причина депрессии в большинстве случаев - это не "детская травма" и не "неправильные мысли", а биохимический и структурный сбой в работе стрессовых цепей мозга, вызванный хроническим кортизолом, снижением BDNF и утратой синаптических связей. Антидепрессанты напрямую исправляют этот сбой - не хуже, чем гипс исправляет перелом. Терапия и изменение образа жизни важны, но они работают на том же самом механизме: и то, и другое в конечном счёте повышает BDNF и восстанавливает нейропластичность. Лекарство делает это быстрее и стабильнее, особенно в остром периоде, когда человек настолько истощён, что не может встать с кровати, не то что ходить к психотерапевту или заниматься спортом.

Генетика определяет, какой антидепрессант подойдёт. Есть ген CYP2D6, который кодирует фермент, расщепляющий многие СИОЗС. Медленно расщепляющие препараты накапливают лекарство до токсических концентраций даже на стандартной дозе - у них много побочных эффектов и нет эффекта лечебного. Быстрые метаболизаторы расщепляют лекарство так быстро, что оно не успевает подействовать. Тест на эти гены позволяет врачу не гадать на кофейной гуще, перебирая препараты месяцами, а сразу выбрать правильный. Другой ген - SLC6A4, кодирующий транспортёр серотонина. Короткий вариант этого гена связан с худшим ответом на СИОЗС и большим риском побочных эффектов.

Восстановление после долгого приёма антидепрессантов - когда человек решает прекратить их после того, как депрессия ушла в ремиссию (обычно рекомендуют продолжать приём минимум 6-12 месяцев после исчезновения симптомов) - занимает от двух недель до нескольких месяцев при постепенной отмене. Плотность транспортеров серотонина возвращается к норме, чувствительность рецепторов нормализуется. Но важно понимать: у 50-60% людей с одним эпизодом депрессии второй эпизод не наступает никогда, даже без лекарств. У остальных депрессия возвращается через 1-2 года. Это не значит, что антидепрессанты "не вылечили", это значит, что у человека есть врождённая или приобретённая уязвимость стрессовой системы, и перерывы между эпизодами становятся длиннее, а сами эпизоды - легче, если лечение было полноценным. В отличие от никотина и алкоголя, где мозг активно сопротивляется отказу, антидепрессанты не создают таких проблем. Если, конечно, не прекращать их принимать резко.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: