ИИ помогает ускорить процесс открытия новых антибиотиков

Часть 2ая.

Инструменты искусственного интеллекта (ИИ) способны ускорить процесс разработки лекарственных препаратов и быстро становятся важнейшим компонентом открытия новых лекарств. Однако использование ИИ для выявления механизма действия антибиотиков пока остается редкостью, отмечает специалист по информатике Регина Барзилай. Лаборатория Барзилай разработала инструмент, призванный восполнить этот пробел. DiffDock использует ИИ для прогнозирования того, как малые молекулы связываются с белками. Таким образом он может выявлять возможные белковые мишени — и потенциальные механизмы действия малых молекул. Применив этот инструмент к энтерололину, Стокс и его исследовательская группа «смогли в некоторой степени сузить круг экспериментальных направлений», рассказывает Катакутан. Исследователи разработали штаммы бактерий с мутациями в генах, кодирующих предсказанные белковые мишени, и быстро подтвердили прогнозы DiffDock.

Интерес Барзилай к антибиотикам имеет личный характер. Ее отец заразился бактериальной инфекцией позвоночника, которая потребовала сложной операции, а другой член семьи пережил инфекцию, не поддававшуюся лечению никакими антибиотиками. «Мы так привыкли к мысли, что антибиотики существуют для того, чтобы защищать нас», — говорит она. Но эта защита ненадежна. Устойчивость к антибиотикам — это повсеместный, растущий глобальный кризис; по оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к лекарствам, могут унести жизни по меньшей мере 39 миллионов человек.

Однако разработка и производство антибиотиков — это дорогостоящий и редко прибыльный бизнес, поэтому фармацевтические компании неохотно вкладывают в него средства. Помочь в решении этой проблемы может открытие антимикробных препаратов, которые можно синтезировать легко и недорого. Все больше исследователей обращаются к ИИ, чтобы удовлетворить эту потребность. Использование инструментов машинного обучения для решения задач in silico — от выявления новых потенциальных антибиотиков до прогнозирования возможных механизмов их действия — позволяет исследователям работать быстрее и с меньшими затратами.

Интерес Барзилай к разработке антибиотиков начался в 2018 году, когда она познакомилась с биомедицинским инженером Джеймсом Коллинзом на симпозиуме по использованию инструментов ИИ. Барзилай и Коллинз объединились, чтобы применить эти методы к открытию антибиотиков. К этой работе присоединился Стокс, который был постдокторантом в лаборатории Коллинза и обладал опытом в высокопроизводительном скрининге малых молекул. Команда разработала модель на основе нейронных сетей (архитектур машинного обучения, вдохновленных человеческим мозгом), которая соотносила молекулярные характеристики со свойствами, такими как растворимость и ингибирование роста микроорганизмов.

Исследователи обучили свою модель — названную Chemprop — на данных примерно 2 300 молекул, которые были протестированы на способность ингибировать рост E. coli. Затем они использовали эту модель для скрининга миллионов молекул в поисках потенциальных кандидатов в лекарства, в итоге сосредоточившись на ингибиторе киназы, который группа назвала халицином. Оказалось, что он оказывает мощное действие на несколько патогенных видов, включая Mycobacterium tuberculosis (возбудителя туберкулеза); лекарственно-устойчивую E. coli; и Acinetobacter baumannii (условно-патогенный микроорганизм, который может вызывать инфекции у госпитализированных пациентов). «Нам удалось создать модель, которую можно обобщить на совершенно неизвестные классы химических соединений», — рассказывает Барзилай.

Однако наличие обучающих данных — это лишь первый шаг: не менее важно, как они маркируются и классифицируются, отмечает Молли Бартлетт, специалист по химической информатике из Имперского колледжа Лондона. Бартлетт сотрудничает с Fleming Initiative — межинституциональным проектом, цель которого — глобальная борьба с антимикробной резистентностью. При сборе данных для инициативы Бартлетт просматривала опубликованную литературу в поисках примеров высокопроизводительного скрининга молекул, способных проникать через наружную клеточную мембрану патогенных бактерий и накапливаться внутри клеток. Бартлетт использует RDKit и xtB — вычислительные инструменты, которые моделируют и анализируют молекулярные структуры, — чтобы имитировать поведение этих молекул при растворении в воде или во взаимодействии с липидной мембраной клетки. Они также классифицируют химические особенности, которые определяют различные свойства молекул, такие как их растворимость и способность проникать в бактериальную клетку. «Если входные данные не способны отразить то, что обусловливает данное свойство, вы не сможете получить точный прогноз», — объясняет она.

По опыту Стокса, качественный набор обучающих данных должен включать как минимум часть доступных клинических препаратов, а также потенциальные антибиотики, которые в настоящее время не используются в клинической практике. Обучающие данные также должны быть разнообразными с физической, химической и структурной точек зрения — и должны представлять как высокоэффективные антимикробные препараты, так и неэффективные, чтобы модели ИИ могли научиться и тому, чего делать не следует. Тем, кто заинтересован в создании инструментов ИИ для поиска новых антибиотиков, Стокс советует: «80% вашего времени должно уходить на сбор, обработку и представление данных». Например, Бартлетт говорит, что по крайней мере 10% молекул в ее обучающих данных должны проникать через бактериальную оболочку, чтобы модель могла выучить характеристики, предсказывающие накопление. Некоторые базы данных, с которыми она работает, содержат более 100 000 молекул, но часто только 3% из них могут проникнуть в тот тип бактерий, который ее интересует. Она также старается максимально увеличить разнообразие химических структур, представленных в обучающих данных. Без такого разнообразия, по ее словам, «невозможно создать прогнозирующую модель».

Инструменты генеративного ИИ облегчили ее работу. Сначала Бартлетт и Катакутан испытывали трудности с написанием кода, необходимого для запуска моделей, но теперь используют инструменты ИИ, такие как Gemini от Google и ChatGPT от OpenAI, для помощи в устранении неполадок. Бартлетт иногда предоставляет Gemini текстовый файл с пояснениями к набору инструментов, часто называемый файлом README, а затем дает чат-боту подробные инструкции о том, какие ошибки искать в коде. «Все равно нужно знать, о чем спрашивать, но не обязательно быть экспертом в самой архитектуре кода», — говорит она. «Это делает его действительно доступным».

Также в поисках химического разнообразия находится синтетический биолог Сезар де ла Фуэнте. Работа де ла Фуэнте сосредоточена на антимикробных пептидах: естественных коротких цепочках аминокислот, которые могут оказаться мощными антибиотиками. Его лаборатория также стала пионером в разработке техники, называемой «молекулярным восстановлением», цель которой — «воскресить» молекулы, которые могут обладать полезными биологическими характеристиками, из вымерших организмов. Де ла Фуэнте и его коллеги использовали комбинацию нейронных сетей для создания инструмента под названием APEX (antibiotic peptide de-extinction). С его помощью они провели скрининг базы данных, содержащей более десяти миллионов пептидов, и выявили более 37 000 пептидов, которые, по прогнозам, обладают антимикробной активностью широкого спектра действия. Около 11 000 из них были получены из «экстинктома» — протеомов вымерших существ, включая, в данном случае, древнюю магнолию, гигантского ленивца и зебру Гранта.

Исследователи синтезировали и протестировали 69 из этих молекул-кандидатов на бактериальных патогенах и обнаружили, что многие из них обладают необычным механизмом действия. Вместо того чтобы воздействовать на внешнюю жесткую клеточную стенку патогена, эти соединения действовали на внутреннюю цитоплазматическую мембрану — стратегия, которая может сделать их более эффективными в качестве антибиотиков, поскольку бактерии с меньшей вероятностью развили резистентность к молекулам, с которыми они никогда не сталкивались. «Эволюция — это прекрасный процесс оптимизации в масштабах всей планеты», — говорит де ла Фуэнте. Это «самый большой эксперимент по оптимизации, который мы когда-либо видели».

Изучив вымершие молекулы, группа де ла Фуэнте сделала следующий шаг: она разработала генеративную модель искусственного интеллекта, способную проектировать синтетические молекулы, которые — пока — не существуют в природе. «Генеративный ИИ дает возможность выйти за пределы пространства последовательностей, исследованного эволюцией, и придумать вещи, которые могут обладать свойствами и функциями, более оптимизированными в определенных отношениях», — объясняет де ла Фуэнте. Исследователи предоставляют своей модели — под названием ApexGO — шаблон пептида и задают цели проектирования, ограничения и правила, например, насколько точно проекты должны соответствовать исходному пептиду. Затем сотрудники лаборатории оценивают, какие проекты могут быть жизнеспособными. Например, они могут исключить пептиды, содержащие слишком много гидрофобных остатков, которые привели бы к образованию агрегатов в растворе. Затем исследователи синтезируют перспективные молекулы, которые изучают на культивируемых клетках и на животных моделях инфекции. По словам де ла Фуэнте, на данный момент команда синтезировала и протестировала около 100 пептидов. Около 86% продемонстрировали антимикробную активность по крайней мере против одного патогена.

Однако большинство антибиотиков представляют собой низкомолекулярные соединения, а не пептиды. По словам Коллинза, низкомолекулярные соединения, разработанные с помощью генеративных ИИ-инструментов, зачастую сложно синтезировать, поскольку они слишком нестабильны, слишком дороги или просто химически нереализуемы. ИИ-инструменты часто проектируют молекулы, которые на самом деле невозможно синтезировать, поскольку необходимые этапы синтеза не соответствуют реальным закономерностям. Одно из недавних исследований иллюстрирует масштаб этой проблемы. Коллинз и его группа обучили генеративную модель ИИ распознавать особенности молекул, которые ингибировали рост Neisseria gonorrhoeae (возбудителя гонореи) и Staphylococcus aureus (который часто вызывает внутрибольничные инфекции кожи, сердца и других органов). Затем команда применила эту модель к библиотекам химических фрагментов, ища те из них, которые могли бы обладать антимикробным действием. В заключение исследователи использовали два подхода генеративного ИИ для проектирования гипотетических химических структур на основе этих фрагментов.

В первом из этих подходов фрагменты неоднократно модифицировались для построения более крупных и разнообразных молекул, которые затем оценивались на предмет антибактериального потенциала. Во втором подходе фрагменты расширялись атом за атомом, пока не собирались в новые химические структуры. В результате этого процесса было получено несколько миллионов соединений с прогнозируемой специфической антибактериальной активностью против N. gonorrhoeae и S. aureus. С помощью другого инструмента ИИ, который помогает предсказать, какие молекулы реально можно синтезировать, и после фильтрации на основе таких факторов, как токсичность и антимикробная активность, исследователи сократили свой длинный список до менее чем 5 000 молекул, из которых только 90 казались реализуемыми. Но, по утверждению Коллинза, большинство этих молекул оказались невозможными для производства. В конце концов исследователи нашли компанию, которая смогла синтезировать 22 из этих соединений, шесть из которых продемонстрировали антибактериальную активность. А что же остальные? Генеративный ИИ предоставил огромный список возможностей, но количество тех, которые они смогли фактически протестировать, было «разочаровывающе малым», отмечает Коллинз.

Чтобы еще больше усовершенствовать этот процесс, Стокс и его коллеги разработали SyntheMol-RL — генеративный алгоритм, обученный выбирать молекулярные строительные блоки и химические реакции, а также комбинировать их in silico различными способами для создания структуры. Алгоритм работает в сочетании с другим инструментом искусственного интеллекта, который предсказывает свойства молекул, создаваемых SyntheMol-RL, и предоставляет обратную связь. «SyntheMol — это как ученик, а предсказатель молекулярных свойств — как учитель», — объясняет Стокс. «SyntheMol учится выбирать правильные строительные блоки, которые нужно соединить для создания антибиотика».

По мнению Стокса, еще одним элементом улучшения разработки антимикробных препаратов на основе ИИ является обеспечение большей доступности инструментов для исследователей по всему миру. В 2025 году Отем Арнольд, докторантка его лаборатории, разработала бесплатный веб-инструмент, который использует набор моделей машинного обучения для выявления потенциальных антибиотиков против нескольких мультирезистентных бактерий. Обеспечение доступности инструмента снижает нагрузку, связанную с необходимостью физического скрининга сотен молекул, говорит Арнольд. «Нет особой финансовой мотивации или ресурсов для скрининга огромных библиотек», — добавляет она. «Такое средство, как виртуальный скрининг на основе машинного обучения, действительно полезно, поэтому я хотела сделать эту технологию доступной для экспертов по открытию антибиотиков». Группа Стокса не отслеживает пользователей и не хранит их данные. Однако, по словам Арнольд, статистика показывает, что многие из них находятся в странах с низким и средним уровнем дохода, где антибиотикорезистентность ложится особенно тяжелым бременем на систему здравоохранения.

На данный момент антибиотики, разработанные с помощью ИИ, все еще находятся на ранних, доклинических стадиях разработки и ни один из них пока не привел к созданию нового препарата, помогающего пациентам. «Проблема, с которой мы сталкиваемся сегодня, заключается в том, что у нас по-прежнему нет действительно нового антибиотика», — говорит Барзилай. Она добавляет, что цель разработки лекарств на основе ИИ заключается не в том, чтобы создать идеальный метод, а в том, чтобы найти работающие решения для кризиса, связанного с антибиотикорезистентностью. «Для меня искусство заключается в том, чтобы взять имеющиеся у нас инструменты, которые уже дают неплохие результаты, и преобразовать их в нечто, что будет полезно в клинической практике».

Коллинз, де ла Фуэнте, Стокс и другие сотрудничают с различными стартапами, чтобы приблизить свои молекулы к клиническому применению. Аналогичным образом, Fleming Initiative заключила партнерство с фармацевтическим гигантом GSK в Великобритании, чтобы помочь внедрить свои результаты в практику. «Для успеха открытия антибиотиков с помощью ИИ крайне важны разнообразные междисциплинарные команды, способные объединить знания биологов, химиков и специалистов по информатике», — говорит молекулярный микробиолог Эндрю Эдвардс. «Ни один человек не может охватить все аспекты проекта». По мнению де ла Фуэнте, будущее междисциплинарных исследований также включает поиск эффективных способов совместной работы людей и инструментов на основе ИИ.

Но практичность имеет первостепенное значение, считает Стокс: цель — не эффективный инструмент ИИ, а эффективный антибиотик, который можно быстро и недорого производить в больших объемах. Это подход, который Стокс описывает как «рабочий». «Мне не важно изобретать причудливые модели, которые выглядят круто на компьютере», — говорит он. «Если мы не можем перенести то, что делаем на компьютере, в лабораторный эксперимент, который затем может привести к клиническому применению, тогда мы этим не занимаемся».

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: