Доза имеет значение: антипсихотики и пролактин

Гиперпролактинемия остаётся одним из наиболее клинически значимых побочных эффектов антипсихотиков. Новый систематический обзор и метаанализ «доза-ответ» в CNS Drugs показывает, что влияние на пролактин сильно различается между препаратами, зависит от дозы и в среднем выраженнее у женщин. Наиболее высокий пролактин-повышающий потенциал подтвердился для палиперидона и рисперидона, тогда как брекспипразол, карипразин, луматеперон и кветиапин имели минимальный риск повышения пролактина в изученных диапазонах доз. Арипипразол, напротив, был связан со снижением уровня пролактина.

Повышение пролактина при антипсихотической терапии может приводить к сексуальным и репродуктивным нарушениям, галакторее и ускоренному снижению минеральной плотности костной ткани. В долгосрочной перспективе это становится проблемой приверженности, качества жизни и соматической безопасности. Поэтому вопрос уже не сводится к тому, «повышает ли препарат пролактин». Гораздо важнее понимать, насколько выражен эффект, как он меняется при увеличении дозы и у каких пациентов риск выше.

Выработка пролактина регулируется гипоталамо-гипофизарной системой: дофамин в норме тормозит его секрецию. Блокада D2-рецепторов на лактотрофах гипофиза ослабляет это тормозящее влияние и приводит к повышению пролактина. Поэтому антипсихотики с выраженной D2-блокадой, особенно при росте дозы, чаще вызывают гиперпролактинемию. Препараты с частичным агонизмом D2-рецепторов, прежде всего арипипразол, могут действовать иначе и снижать уровень пролактина.

Lin et al. провели систематический обзор и метаанализ зависимости «доза-ответ», чтобы оценить связь между дозами 20 антипсихотиков второго поколения и галоперидола с изменением уровня пролактина. В обзор вошли 165 исследований, а в количественный метаанализ – 68 исследований с 238 дозовыми группами и 23 128 участниками. Большинство исследований длились не более 3 месяцев, а 90% изучали пероральные формы препаратов.

Результаты показали несколько клинически важных закономерностей. Для большинства антипсихотиков уровень пролактина повышался с увеличением дозы. При азенапине, илоперидоне, луразидоне, оланзапине и зипрасидоне кривые «доза-ответ» продолжали расти без явного плато. При палиперидоне и рисперидоне повышение было наиболее выраженным: эти препараты демонстрировали самые крутые кривые и самые высокие значения пролактина. При галоперидоле после достижения пика могло наблюдаться небольшое снижение.

По степени влияния на пролактин препараты можно условно разделить на несколько групп. Арипипразол был связан со снижением пролактина. Брекспипразол, карипразин, луматеперон и кветиапин имели минимальный риск повышения. Азенапин, галоперидол, илоперидон, луразидон, оланзапин и зипрасидон занимали промежуточное положение. Наиболее высокий риск был характерен для палиперидона и рисперидона.

Отдельно авторы оценили половые различия. В большинстве случаев форма кривых у мужчин и женщин была похожей, но амплитуда у женщин была больше, особенно при галоперидоле, оланзапине, палиперидоне и рисперидоне. Это согласуется с тем, что эстрогены способствуют более высокому уровню пролактина, а исходные значения у женщин часто выше. Практически это означает, что пациентки могут быть более уязвимы к пролактиновой вариабельности на фоне препаратов с высоким пролактин-повышающим потенциалом.

Арипипразол снижал пролактин в общей выборке, причём у женщин этот эффект был выражен сильнее. На дозах около 10 мг/сут наблюдалось максимальное снижение, а дальнейшее повышение дозы сопровождалось менее выраженным дополнительным эффектом. Для брекспипразола увеличение дозы почти не влияло на уровень пролактина у мужчин и женщин. Анализ половых различий для карипразина и луразидона провести не удалось из-за недостатка данных.

Фармакологически эти различия можно объяснить степенью и характером взаимодействия с D2-рецепторами. Антагонисты D2-рецепторов блокируют дофаминовое торможение секреции пролактина и тем самым повышают его уровень. Частичные агонисты D2-рецепторов могут сохранять часть дофаминергического сигнала и снижать пролактин. Для высокоаффинных D2-антагонистов, таких как галоперидол, палиперидон и рисперидон, а также для высокоаффинного частичного агониста арипипразола, при определённых дозах кривые могут выходить на плато из-за насыщения рецепторов.

У препаратов с меньшей аффинностью, таких как азенапин, илоперидон, луразидон, оланзапин и зипрасидон, кривые чаще сохраняли восходящий характер без отчётливого плато. Вероятно, в изученных диапазонах доз рецепторы не были полностью заняты, и препараты оставались в более линейном участке кривой связывания. При этом на уровень пролактина могут влиять не только D2-рецепторы, но и серотониновые, адренергические и гистаминовые механизмы.

Почему это важно

Если у пациента уже есть гиперпролактинемия, сексуальная дисфункция, нарушения менструального цикла, галакторея, снижение либидо, остеопения или высокий риск остеопороза, пролактиновый профиль препарата должен учитываться до назначения и особенно при повышении дозы. Простое увеличение дозы палиперидона или рисперидона у уязвимого пациента может иметь не только психофармакологическое, но и эндокринное последствие.

Что это меняет

Метаанализ Lin et al. показывает, что мониторинг пролактина стоит рассматривать не как формальную лабораторную опцию, а как часть индивидуализации антипсихотической терапии. В группе высокого риска особенно важно отслеживать симптомы гиперпролактинемии, измерять уровень пролактина при клинических показаниях и учитывать пол пациента, выбранный препарат и дозу. При выраженном повышении пролактина возможны несколько стратегий: снижение дозы, переход на препарат с меньшим пролактин-повышающим потенциалом или добавление/замена на частичный D2-агонист, если это клинически оправдано.

Перевод: Щепкин Е. С.

Редактура: Касьянов Е. Д.

Источник: Lin X, Siafis S, Tian J, Wu H, Qin M, Correll CU, Schneider-Thoma J, Leucht S. Antipsychotic-Related Prolactin Changes: A Systematic Review and Dose-Response Meta-analysis. CNS Drugs. 2025;39(10):937–947. doi:10.1007/s40263-025-01218-z. PMID: 40830715.