Братья по оружию

Часть 1ая.

Основные средства защиты человека от патогенов сформировались миллиарды лет назад в ходе сражений микробов с вирусами.

В 2013 году биохимик Филип Кранзуш расшифровал структуру фермента, выделенного из возбудителя холеры. Структура, форма и общая архитектура были узнаваемы безошибочно: это был бактериальный родственник человеческого белка, который действует как часовой при проникновения вирусов. “У меня в голове пронеслась молния”, - вспоминает Кранзуш. “Иммунные белки в клетках человека могут быть гораздо более древними, чем мы думали”.

Антитела, важнейший аспект нашего иммунитета, появились у позвоночных. В то же время собственная защита бактерий от поражающих их вирусов — бактериофагов — по-видимому, не имеет аналогов у высших организмов. Например, у животных и растений отсутствует антифаговая система CRISPR и рестрикционные ферменты, которые расщепляют ДНК вторгшихся фагов. “Было естественно предположить, что иммунная защита во всех сферах жизни будет уникальной”, - говорит Кранзуш. Но за годы последующей работы Кранзуш и коллеги показали, что фермент, удививший их в 2013 году, является частью системы защиты от фагов, которая отражает ключевые особенности иммунной противовирусной сигнализации человека. “Это было поразительное открытие", - говорит бактериолог Аарон Уайтли, и оно ознаменовало собой серьезную смену парадигмы. “Мы убедились, что правила ведения боевых действий в этой гонке вооружений были одинаковыми с незапамятных времен”.

Примерно в то же время исследователи открыли обширный арсенал иммунных систем у бактерий и архей и к настоящему моменту известно около 300 таких систем, по сравнению с известными десять лет назад немногочисленными системами, выполняющие такие функции, как обнаружение вирусной инфекции, передача тревожных сигналов и уничтожение инфицированных клеток. “Эти системы делают все, что вы можете себе представить... и то, что вы и представить не можете”, - говорит биолог-эволюционист Юджин Кунин. “Природа, по сути, создала все возможные способы борьбы с инфекцией”.

Также появились многочисленные параллели с иммунной системой растений и животных. Известно, что более десятка бактериальных систем построены из тех же молекулярных компонентов, что и у более сложных организмов. Вывод очевиден: некоторые ключевые элементы врожденного иммунного ответа человека — нашей первой линии защиты от бактерий, вирусов и грибков — могут восходить к сражениям между микробами и фагами, которые происходили миллиарды лет назад. “Что верно для кишечной палочки, верно и для слона", - говорит Од Бернхайм, микробиолог из Института Пастера (Франция).

На недавнем симпозиуме по иммунной системе бактерий исследователи сообщили, что некоторые противовирусные белки человека могут функционировать в бактериях для борьбы с фагами, обращая внимание на древность, в которую уходит противовирусная защита. Ученые уже используют информацию о микробах для прогнозирования новых игроков в иммунитете человека. “Мы изучаем молекулярные механизмы иммунитета во всех сферах жизни”, - говорит Бернхайм, которая в прошлом году опубликовала статью с поразительным примером: она показала, что SIRa1, человеческий белок, относящийся к бактериальным антифаговым белкам, помогает регулировать передачу сигналов врожденного иммунитета. Понимание того, как бактерии и археи защищают себя, начинает менять подход ученых к вирусным заболеваниям людей. Эти микробные системы указывают на более точные мишени для противовирусных препаратов и могут расширить молекулярный инструментарий биологии, подобно тому, как это сделал CRISPR десять лет назад. Темпы открытий настолько высоки, что “это все равно что пить из пожарного шланга”, - говорит микробиолог Джозеф Бонди-Деноми. “Возможности кажутся безграничными”.

Ученым давно известно, что микробы способны эффективно защищаться. В 1970-х годах лабораторные исследования показали, что инфицированные клетки часто сами вызывают свою гибель до того, как появляются новые фаги. Два десятилетия спустя исследователи идентифицировали отдельные бактериальные гены, которые блокируют репликацию фагов. Но эти наблюдения в основном рассматривались как курьезы — одна из причин, по которой, по словам Бернхайм, “ученым потребовалось 40 лет, чтобы открыть CRISPR”. Тогда эта система, в которой направляющая РНК направляет белок Cas для разрезания ДНК фаговых генов, изначально рассматривалась как скорее исключение, чем свидетельство более широкого микробного иммунного арсенала.

Концептуальный сдвиг произошел в начале 2010-х годов, когда были обнаружены определенные гены, связанные с иммунитетом, у бактерий и архей, которые образуют “островки защиты”. Это был переломный момент в карьере специалиста по микробной геномике Ротема Сорека, который только что перешел от изучения генома человека к изучению бактерий. В то время как столько пар глаз внимательно изучали примерно 20 000 человеческих генов, он задавался вопросом, остался ли у него шанс что-то открыть самому. По словам Сорека, напротив, миллионы бактериальных геномов — с миллиардами загадочных генов — были похожи на “кондитерскую лавку”. Основываясь на концепции "островков защиты", группа Сорека в 2014 году открыла набор из шести генов, которые придают устойчивость к фагам бактерии Bacillus cereus, вызывающей пищевые отравления. В 2018 году Сорек и коллеги расширили поиск, выявив еще 10 способов защиты. Они показали, что каждая система является защитной, “но мы не знали функции ни одной из них”, - вспоминает Сорек.

Позже в том же году Сорек и коллеги, выявили примерно 2000 дополнительных систем-кандидатов на роль антифагов. Еще больше информации появилось, когда другими специалистами был проведен тщательный анализ геномов бактерий и архей в базе данных GenBank. Эти данные ошеломили Сорека. Но открытие десятков новых систем без понимания того, как они работают, казалось ему бессмысленным. “Я преобразовал лабораторию в более ориентированную на биохимию и мы начали расшифровывать механизмы”, - рассказывает он. В центре внимания оказались параллели с защитными системами высших организмов.

Среди средств защиты от фагов, которые исследовала группа Сорека, был Thoeris, названный в честь египетского божества плодородия. Thoeris защищает от фагов, среди которых фаг T4, лабораторная рабочая лошадка, который помог прояснить структуру и регуляцию генов. Один из белков Thoeris содержит сегмент, который выглядит удивительно знакомым и очень напоминает домен рецептора Toll/интерлейкина-1 (TIR), отличительный признак иммунной сигнализации у животных и растений. “Это сразу же привлекло наше внимание к возможности общих эволюционных корней иммунитета в разных царствах жизни”, - рассказывает Сорек.

С тех пор было доказано, что передача сигналов TIR в растениях основана на небольших молекулах, впервые обнаруженных в системах Thoeris, — убедительное доказательство того, что этот механизм был унаследован от микробов, а не изобретен заново. Сорек и коллеги сообщили, что домен TIR иммунного белка человека, участвующего в передаче сигналов воспаления, может генерировать аналогичные молекулы. Это открытие позволяет предположить, что биохимическая стратегия, которая когда—то считалась уникальной для микробов и растений, также влияет на иммунитет человека и может указывать на новые лекарственные мишени для лечения воспалительных заболеваний.

Защитная система у Vibrio cholerae, которая впервые вызвала ажиотаж в этой области, выявила еще одну параллель. Когда сторожевой фермент системы обнаруживает инфекцию — часто путем распознавания фаговых белков, таких как протеазы, — он запускает каскад сигналов, которые могут побудить инфицированную клетку к самоуничтожению. В 2020 году Сорек и Кранзуш показали, что эта защитная система, получившая название CBASS, напоминает механизм в клетках человека, в котором фермент cGAS обнаруживает вирусную ДНК и активирует иммунную сигнализацию. Вскоре группа Сорека обнаружила два других бактериальных защитных механизма, аналогичных человеческим клеткам: виперины, которые вырабатывают нуклеотиды, замедляющие транскрипцию фагов, и газдермины, которые инфицированные бактерии используют для самоуничтожения, пробивая отверстия в своей плазматической мембране.

Тем временем другая группа ученых обнаружила антифаговую систему, не похожую ни на одну другую. Эта система поставила под сомнение само определение гена, и группе потребовалось 4 года, чтобы собрать доказательства, необходимые для публикации этой работы. Ученые расшифровали механизм необычной защитной системы под названием DRT2, построенной на основе обратной транскриптазы — фермента, который копирует РНК в обратном направлении. Обнаруженный в Klebsiella pneumoniae, бактерии, известной своей устойчивостью к антибиотикам, DRT2, на первый взгляд, состоял только из фермента и загадочной цепочки РНК, которая не кодировала белок. Полученные результаты показали, что во время заражения фагами фермент преобразует РНК в ДНК, кодирующую функциональный ген. Этот ген в конечном итоге продуцирует Neo - белок, высокотоксичный для фагов. “Это просто сумасшедшая биология”, - говорит Кранзуш. “Предполагалось, что защитные системы бактерий будут простыми. Оказывается, они такие же сложные, как и в любом другом королевстве.”

Ни у растений, ни у животных не было обнаружено ни одной версии DRT2. Но в октябре 2025 года, группа биохимика Самюэля Стернберга идентифицировала у Escherichia coli родственную антифаговую защитную систему DRT10, которая, как предполагают ученые, может быть эволюционным родственником теломеразы — фермента, имеющего совершенно иное назначение у эукариот, области жизни, включающей животных, растения, грибы, и некоторые другие микробы. Теломераза поддерживает защитные колпачки для хромосом, которые в противном случае укоротились бы во время клеточного деления. По словам Стернберга, DRT10 использует некодирующую РНК-матрицу для синтеза длинных повторяющихся участков ДНК, которые разрушают фаги. “Функциональная и концептуальная связь является убедительной", - говорит он.

Конец 1й части.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: