Братья по оружию

Часть 2ая.

Другие защитные механизмы бактерий и человека направлены на синтез белка - клеточную функцию, которую вирусы используют для размножения. Изменив привычный путь открытий в этой области, молекулярный биолог Артем Немудрый и его коллеги начали с человеческих белков "шлафен" (название происходит от немецкого слова Schlafen, что означает «сон», так как первоначально было обнаружено, что некоторые белки этого семейства останавливают деление клеток - прим.ред.), которые, как известно, подавляют такие вирусы, как ВИЧ, и проследили их происхождение до бактерий. Там они обнаружили иммунные белки, подобные шлафенам, которые, будучи активированы фаговой инфекцией, расщепляют транспортные РНК - молекулярные челноки, которые доставляют аминокислоты к растущим белкам. Одна из систем обнаруживает белок хвостового узла фага, прежде чем активировать его РНК-режущую активность.

Помимо распознавания вирусной ДНК, бактерии часто распознают фаги посредством прямых белок-белковых взаимодействий, иногда с поразительной точностью нацеливаясь на определенные вирусные структуры. Так, бактериальный фермент под названием KNOCK — родственник ферментов, играющих центральную роль в противовирусной защите эукариот, — добавляет фосфатную группу к белку в волокнах хвоста фага. Инфицированная клетка все еще лопается, но высвобождаемые ею фаги повреждены и не способны проникать в новые клетки. Напротив, противовирусный иммунитет человека в значительной степени зависит от обнаружения чужеродных нуклеиновых кислот, а распознавание на основе белков, как полагают, играет менее заметную роль, говорит Кранзуш. Но, учитывая, что к настоящему времени были зафиксированы десятки таких белковых взаимодействий в защите бактерий, он говорит: “Мы должны искать их в иммунитете человека”.

В некоторых случаях иммунные механизмы человека и бактерий настолько схожи, что их можно поменять местами и они все еще работают. Например противовирусный белок человека, названный ISG20 в честь гена 20, стимулируемого интерфероном, может защитить кишечную палочку от нападения фагов. Он делает это путем разрушения вирусной РНК — той же функции, которую она выполняет в клетках человека. Кранзуш развил эту тему, рассказав о других механизмах иммунной защиты человека, которые могут защитить бактерии от фаговой инфекции. Один из них был связан со структурной особенностью фагового белка, который также содержится в вирусах человека, — доказательством того, что иммунная защита нацелена на аспекты репликации вирусов, сохранявшиеся на протяжении миллиардов лет эволюции. “Результаты этого исследования шокировали многих специалистов”, - говорит Стернберг. “Кто бы мог подумать, что можно поместить человеческие гены в бактерию и узнать что-то важное об их роли в организме человека?”

Следы этих древних защитных механизмов микроорганизмов ведут глубоко к истокам сложной жизни. Эукариоты, вероятно, произошли от архейных предков, и некоторые иммунные пути человека могут восходить к этим корням. Например, виперины широко распространены у архей и эукариоты, возможно, унаследовали их непосредственно от этих предков. Но родственные системы обнаружены и у бактерий. В какой именно области жизни впервые появились виперины, остается неясным, отчасти потому, что микробы обмениваются генами посредством горизонтального переноса, что часто скрывает эволюционные взаимосвязи. Определенные иммунные пути обнаружены у бактерий и эукариот, но не у архей, что позволяет предположить, что они были приобретены путем горизонтального переноса.

Не все бактериальные системы совершили скачок к более сложным организмам. Например, геном человека, по-видимому, содержит молекулярные остатки механизмов, связанных с CRISPR, но не всю систему целиком. Вероятно CRISPR был опробован на эукариотах, но эволюция его не сохранила. Одной из причин может быть то, что иммунная защита по своей сути опасна. “Это оружие”, - говорит Кунин. “И, как мы все знаем, оружие иногда стреляет не в ту сторону и ранит своего владельца. Подумайте об аутоиммунных заболеваниях”. Системы широкого спектра действия, такие как CRISPR, также могут привести к значительным метаболическим затратам. По мнению Кунина, у эукариот более узкие и менее энергетически затратные защитные механизмы “в конечном итоге заняли центральное место в иммунитете”.

Эта древняя эволюционная история обещает медицине новые преимущества. Например, инфламмасомы — молекулярные комплексы, которые запускают воспаление и могут вызывать аутовоспалительные синдромы, — включают так называемые белки NLR, которые имеют аналоги в бактериях. Исследователи обнаружили, что введение в бактериальные белки мутаций, сходных с теми, которые связаны с аутовоспалительными заболеваниями, гиперактивирует иммунный ответ микробов, что позволяет предположить, что они могут служить моделью аутоиммунитета человека, которая проливает свет на его триггеры.

Человеческий cGAS-STING-путь, который может помочь мобилизовать иммунные клетки для борьбы с опухолями, но также способствует развитию воспалительных заболеваний, является основной мишенью для разработчиков лекарств. Исследования его более простого аналога CBASS у бактерий помогли разобраться в атомной структуре cGAS человека и выяснить, как активируется STING, что является ключевым достижением в разработке терапевтических средств, говорит Кранзуш. Между тем, бактериальные и архейные виперины генерируют небольшие молекулы, которые защищают от широкого спектра вирусов. “Механизм их действия предполагает, что эти молекулы могут также бороться с вирусами, поражающими людей”, - отмечает Сорек.

Бактериальные защитные системы также являются богатым источником новых лабораторных методик. Иммунные системы микробов, растений и животных уже давно являются источником технологий, меняющих правила игры, благодаря своей специфичности - способности улавливать чужеродные молекулы, а затем расщеплять или удалять их. “Это именно тот инструмент, который нужен молекулярным биологам”, - говорит Сорек, указывая на рестрикционные ферменты, способность которых точно разрезать ДНК в нужных участках помогла разработать генную инженерию и CRISPR, который произвел революцию в редактировании генов.

К этому пантеону готовы присоединиться ретроны - бактериальные защитные механизмы, которые производят гибридные молекулы ДНК-РНК и могут спровоцировать самоуничтожение инфицированных фагами клеток. Так, разработаны модифицированные ретроны, получившие название “рекомбитроны”, которые эффективно встраивают новые последовательности ДНК в геномы фагов, потенциально создавая мощный инструмент для создания вирусов. “Война между бактериями и фагами дала нам огромное количество ценных ферментов и возможностей для биосинтеза”, - говорит Стернберг.

Исследователи только начинают осознавать масштабы бактериальной защиты. В прошлом месяце Бернхайм и ее коллеги сообщили об использовании искусственного интеллекта для сканирования бактериальных геномов в поисках дополнительных защитных систем. “Мы обнаружили множество доменов, которые ранее никогда не связывали с иммунной защитой”, - говорит она. “Вероятно, это сотни тысяч семейств белков. Мы уверены, что обнаружим невероятные молекулярные функции”. В другой научной статье представлена модель машинного обучения для отслеживания систем защиты от фагов, которые находятся за пределами известных островков защиты. В 1000 бактериальных геномах ученые идентифицировали почти 3000 белковых кластеров, не имеющих эволюционных связей с известными системами, выявив то, что авторы описывают как “обширный, нехарактерный защитный набор”. Сейчас исследователи стремятся изучить, как древняя защита микроорганизмов может помочь нам в нашей собственной борьбе против вирусов.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: