Укороченные теломеры в кардиомиоцитах – новая цель терапии сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность - неуклонно прогрессирующий синдром, который зачастую становится причиной смерти пациентов. Существующее на сегодня лечени е позволяет замедлить прогрессирование ХСН, но не остановить его. Одной из новых потенциальных мишеней в лечении СН рассматриваются теломеры хромосом. Дело в том, что укороченные теломеры связаны с развитием аномалий и дисфункции кардиомиоцитов. Теломеры — это повторяющиеся последовательности ДНК на концах хромосом, которые участвуют в поддержании геномной стабильности. Ранее считалось, что теломеры укорачиваются только в пролиферирующих клетках из-за проблем с репликацией концов ДНК. В стволовых клетках функционируют ферменты теломеразы, которые способны удлинять теломеры. Ряд исследований последних лет показали, что укорочение теломер вследствие активации p53 в системе репарации ДНК могут приводить к сердечной дисфункции.

Цель исследования, опубликованного в eBioMedicine - разработка генной терапии для всех типов сердечной недостаточности, в результате которой экспрессия модифицированной человеческой теломеразы регулируется промотором сердечного тропонина. Также целью была оценка кардиопротективного эффекта такой терапии.

Укорочение теломеров определяли в кардиомиоцитах Macaca fascicularis (макака- крабоед), а также у пациентов с СН с помощью количественной флуоресцентной гибридизации in situ (Q-FISH). Авторы разработали генную терапию модифицированной человеческой TERT (теломеразной обратной транскриптазой), обеспечивающую каталитическую инактивацию и удержание в ядре (AAV9-modhTERTY707F, D868A). В моделях сердечной недостаточности у мышей дикого типа (WT) и мышей с дефицитом p53 в миокарде (p53CKO), а также в кардиомиоцитах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (hiPSC-CMs), индуцированных ангиотензином II, оценивали кардиопротекторное действие modhTERT с помощью эхокардиографии, секвенирования РНК, вестерн-блоттинга, панели цитокинового анализа Proteome Profiler Mouse XL, RT-qPCR, трансмиссионной электронной микроскопии и иммунофлуоресценции.

Результаты

Экспериментальные препараты для генной терапии AAV9-modhTERTY707F, D868A обратили вспять снижение функции сердца и предотвратили развитие фиброза сердца у мышей с сердечной недостаточностью. На клеточном уровне modhTERT улучшил сократительную дисфункцию и аномальный кальциевый обмен в кардиомиоцитах, выделенных из сердец, подвергшихся экспериментальной индукции сердечной недостаточности, и предотвратил гипертрофию hiPSC-CMs, стимулированную ангиотензином II. Сверхэкспрессия modhTERT блокировала реакцию на повреждение теломерной ДНК (DDR) и фосфорилирование p53 по Ser15. Хроническое воспаление миокарда и уровни активных форм кислорода были восстановлены за счет сверхэкспрессии modhTERT. Кроме того, modhTERT восстанавливал ультраструктуру митохондрий, увеличивал количество копий митохондриальной ДНК (мтДНК) и восстанавливал выработку АТФ.

Таким образом авторы получили предварительные данные в пользу того, что защита теломер обеспечивает кардиопротекцию и может служить потенциальным вариантом генной терапии для лечения сердечной недостаточности.

По материалам:

Zhao Y, Bao X, Xiong W et al. Modified hTERT treatment ameliorates pressure overload-induced heart failure. eBioMedicine, 2026; 126

https://www.cardio.ru/news/cardiology/ukorochennye-telomery-v-kardiomioczitah-novaya-czel-terapii-serdechnoj-nedostatochnosti/

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: www.cardio.ru

Комментарии: