Учёным удалось прицельно доставить митохондрии в нейроны и замедлить их дегенерацию

Систему испытали на человеческих нейронах in vitro и in vivo на мышиных

Швейцарские исследователи разработали технологию

для доставки здоровых донорских митохондрий в клетки с митохондриальной дисфункцией. В эксперименте с ее помощью удалось замедлить дегенерацию человеческих нейронов in vitro и мышиных in vivo, повысив их выживаемость. Отчет о работе опубликован в журнале Nature.

Ayupov, T., Moreno-Juan, V., Curtoni, S. et al. Cell-type-targeted mitochondrial transplantation rescues cell degeneration. Nature (2026). doi 10. 1038/ s41586-026-10391-0 (полный текст статьи находится в свободном доступе на сайте Nature).

Cоавтором технологии и вышеприведенной научной статьи является учёный из Казахстана

Темурхан Аюпов, который уже много лет работает в различных научных учреждениях Западной Европы. (Temurkhan Ayupov).

Митохондрии в клетках организма выполняют функцию «энергетических станций». Поскольку эти бобовидные органеллы являются потомками древних бактерий, у них, в отличие от других органелл клетки, есть собственная ДНК.

Они участвуют во многих важнейших жизненных процессах — включая иммунный ответ, воспаление и обмен веществ.

Согласно теории симбиогенеза (эндосимбиоза) в её современной версии, много миллионов лет назад произошло уникальное событие, приведшее к слиянию клеток археи и протеобактерии. Возможно, клетка археи просто-напросто съела бактерию, но по какой-то причине не переварила. Как бы то ни было, в результате образовалась сложная клетка с митохондриями, которая и стала первым эукариотом (предком всех эукариот, в т.ч. и человека).

Согласно современным представлениям, предки митохондрий были свободноживущими протеобактериями, способными очень эффективно перерабатывать углеводы при помощи кислорода, которые попали внутрь клетки археи.

Архе?и (лат. Archaea, от др.-греч. ??????? «извечный, древний, первозданный, старый») — так называют одноклеточные микроорганизмы, не имеющие ядра, а также каких-либо мембранных органелл.

Митохондрии есть во всех клетках человеческого организма и отвечают за производство энергии, которая необходима нам для жизни.

Различные неизлечимые в настоящее время заболевания, такие как нейродегенеративные расстройства, атрофия зрительного нерва и сердечная недостаточность, связаны с митохондриальной дисфункцией. В силу этого в качестве потенциальной терапевтической стратегии рассматривается трансплантация здоровых донорских митохондрий. Разработками в этом направлении занимаются различные научные группы, но имеющиеся экспериментальные подходы не могут обеспечить прицельную доставку этих органелл в заданный тип клеток, из-за чего лечению не хватает специфичности и, как следствие, эффективности.

Ботонд Рошка (Botond Roska) из Базельского института молекулярной и клинической офтальмологии и Базельского университета с коллегами разработали систему для прицельной доставки митохондрий в заданные типы клеток с использованием специфичных белковых связывающихся элементов (белковых биндеров) по аналогии с белками вирусного капсида, специфичными по отношению к клеткам-мишеням. Система, названная MitoCatch, существует в трех вариантах. MitoCatch-C подразумевает включение биндеров, специфичных к митохондриальным поверхностным белкам, в мембраны клеток-мишеней. MitoCatch-M, наоборот — включение биндеров, специфичных к поверхностным белкам клеток-мишеней, в мембраны митохондрий. MitoCatch-Bi комбинирует оба эти подхода — биспецифичные друг к другу биндеры включаются в мембраны митохондрий и клеток-мишеней.

В качестве биндеров авторы работы использовали нанотела — небольшие минимально функциональные однодоменные фрагменты антител. В экспериментах с MitoCatch-C они обеспечивали связывание и проникновение митохондрий в иммортализированные человеческие клетки рака почки линии HEK293T, индуцированные человеческие нейроны и эндотелиальные клетки человеческой пупочной вены (HUVEC), в экспериментах с MitoCatch-M — в HEK293T, HUVEC, человеческие фоторецепторные клетки сетчатки и человеческие Т-лимфоциты, с MitoCatch-Bi — в HEK293T, мышиные ганглионарные клетки сетчатки, человеческие фоторецепторные клетки сетчатки и человеческие Т-лимфоциты. В клетках митохондрии контактировали с цитозолем, динамично распределялись по свойственным им компартментам, сохраняли жизнеспособность как минимум на протяжении нескольких дней и были способны к слиянию и разделению мембран.

В дополнительных экспериментах исследователи изменяли эффективность белковых биндеров, внося точечные мутации в молекулы нанотел. Также они успешно использовали в качестве биндеров другие белковые молекулы — дарпины (DARPins, искусственно сконструированные белки на основе анкириновых повторов) и полноценные антитела из семейства иммуноглобулинов G, а также дали количественную оценку силе адгезии митохондрий к клеткам-мишеням с помощью атомно-силовой микроскопии.

На следующем этапе опытов авторы работы создали индуцированные нейроны из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (IPSC) пациента с наследственной оптической нейропатией Лебера с мутацией mt11778G>A митохондриального гена ND4. В них замедлили гликолиз, заменив в питательной среде глюкозу на галактозу, что вызвало нейродегенерацию. С помощью MitoCatch в такие клетки in vitro трансплантировали донорские митохондрии и убедились, что их выживаемость повысилась на 23,6 процента. Секвенирование РНК отдельных клеток показало повышенную экспрессию здорового варианта ND4, а также генов окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и комплекса I дыхательной цепи. Дополнительная оценка миграции клеток HUVEC в in vitro модели ранозаживления показала, что трансплантация в них митохондрий усиливает клеточные функции, приводя к ускорению закрытия дефекта.

В завершение исследователи на аденоассоциированном вирусном векторе ввели в ганглионарные клетки сетчатки мыши ген нанотела к зеленому флуоресцентному белку (GFP) и через три недели вызывали дегенерацию этих клеток путем разрушения зрительного нерва. Через сутки в сетчатки ввели 2,5 микрограмма митохондрий с GFP на поверхности. В результате выживаемость парвальбумин-положительных ганглионарных клеток повысилась на 46,8 процента по сравнению с введением плацебо. Также существенно повысилась плотность ганглионарных клеток, отвечающих на стимуляцию светом, и уменьшилось число клеток с признаками дегенерации аксонов. Иммунный ответ при введении в организм мыши донорские митохондрии не вызывали.

Поученные результаты показывают, что разработанная технология MitoCatch обеспечивает эффективную и прицельную доставку донорских митохондрий в заданные клетки. Эти митохондрии по меньшей мере временно могут повысить выживаемость таких подверженных дегенерации клеток с митохондриальной дисфункцией in vitro и in vivo. Авторы продолжают совершенствование технологии и ее доклинические испытания.

Для написания поста использван материал сайта Nplus1 - cтатья

Белковые метки прицельно доставили митохондрии в клетки и замедлили их дегенерацию.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: