Доктор Дэвид Чжэнь рассказывает о достижениях в области лечения нейроэндокринных опухолей: от новых методов системной терапии до стратегий использования радиолигандов нового поколе

Ландшафт лечения нейроэндокринных опухолей (NETs) быстро развивается. Начиная с недавнего одобрения кабозантиниба FDA и заканчивая растущими доказательствами, подтверждающими более раннее применение пептидно-рецепторной радионуклидной терапии (PRRT), и разработкой следующего поколения альфа-излучающей радиолигандной терапии, новые стратегии меняют подход врачей как к высокодифференцированным NET, так и к агрессивным нейроэндокринным карциномам. На саммите по раку желудочно-кишечного тракта, проходившем на Гавайях в 2026 году, доктор Дэвид Чжэнь подробно рассказал о новых методах системной терапии, особенностях последовательного применения препаратов и многообещающих новых средствах, которые вскоре могут расширить возможности лечения пациентов с нейроэндокринными злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта.

Доктор Дэвид Чжэнь — врач-онколог и доцент кафедры медицины Вашингтонского университета, специализирующийся на онкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в частности на раке желудка, пищевода и поджелудочной железы. Его исследования проводятся в сотрудничестве с Fred Hutch и Вашингтонским университетом. На саммите по раку желудочно-кишечного тракта, проходившем на Гавайях в 2026 году, доктор Чжэнь представила подробный обзор современных методов лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) и нейроэндокринных карцином, рассказав об изменениях в рекомендациях, новых системных методах лечения, стратегиях последовательного применения радиолигандной терапии, альфа-излучателях нового поколения и перспективных препаратах.

Приведенный ниже отчет о выступлении не был проверен спикером и может содержать ошибки.

Краткое изложение

1. Кабозантиниб — одобренный эффективный препарат для лечения ранее леченных нейроэндокринных опухолей.

2.Раннее назначение радиолигандной терапии/радиоиммунотерапии может быть более эффективным по сравнению с другими таргетными препаратами.

3.В будущем радиолигандная терапия с использованием альфа-излучающих радионуклидов может стать доступным методом лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

4.При наличии возможности включайте пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в клинические исследования.

Переоценка хромогранина А как биомаркера нейроэндокринных опухолей

Хромогранин А долгое время использовался в качестве опухолевого маркера при нейроэндокринных опухолях, но его надежность все чаще ставится под сомнение. Многие факторы могут искусственно повышать уровень хромогранина А независимо от активности заболевания, в том числе прием ингибиторов протонной помпы, некоторых лекарственных препаратов и даже особенности рациона в день обследования. У многих пациентов наблюдается повышение уровня хромогранина А, при этом симптомы остаются стабильными, а результаты МРТ не меняются. Ведущие специалисты в этой области пересмотрели имеющиеся данные и пришли к единому мнению: хромогранин А — плохой маркер, который сбивает с толку как врачей, так и пациентов. Согласно обновленным рекомендациям, его не следует использовать для мониторинга или диагностики заболеваний. Несмотря на то, что некоторые врачи исторически использовали его в качестве успокаивающего фактора при снижении уровня хромогранина А, современные данные не подтверждают такую практику.

Обновленная классификация ВОЗ и меняющаяся роль эндоскопических вмешательств

В обновленной классификации ВОЗ 2022 года больше внимания уделяется биологической гетерогенности нейроэндокринных опухолей, что подчеркивает важность разграничения вялотекущих и более агрессивных форм заболевания для подбора соответствующего лечения. Не все нейроэндокринные опухоли ведут себя одинаково, и понимание этого различия является ключевым фактором в современной терапии.

Кроме того, более широкое использование эндоскопии и скрининга привело к выявлению значительно большего числа случаев заболевания на первой стадии, чем в предыдущие десятилетия. Роль эндоскопических вмешательств для пациентов на ранних стадиях заболевания исторически была недостаточно изучена, но новые данные позволяют рассматривать эндоскопические методы лечения для тщательно отобранных пациентов.

Расширение возможностей системной терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

История системной терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта насчитывает несколько десятилетий. Стрептозоцин, более старый алкилирующий химиопрепарат, в значительной степени уступил место темозоломиду, который лучше переносится и обладает сопоставимой эффективностью. Следующими важными вехами стали одобрение октреотида LAR в качестве первого аналога соматостатина, а затем эверолимуса, ланреотида, телотристата для лечения рефрактерной диареи, вызванной карциноидным синдромом, и лютеция-177 дотатата (Lutathera), который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2018 году. Кабозантиниб, появившийся совсем недавно, стал важным дополнением к арсеналу препаратов, и сейчас ведутся исследования, призванные выяснить, можно ли назначать препараты этого класса на более ранних стадиях заболевания, а не только пациентам, прошедшим интенсивное лечение.

: одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и практические рекомендации по дозировке

Кабозантиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения нейроэндокринных опухолей в марте 2024 года, что сделало его доступным для применения в клинической практике. Одобрение было получено на основании результатов исследования CABINET — исследования Национального института рака, проведённого группой Alliance, в котором участвовали пациенты с двумя типами нейроэндокринных опухолей: поджелудочной железы и внепанкреатическими нейроэндокринными опухолями. Когорты пациентов с внепанкреатическими опухолями примечательны тем, что в них вошли пациенты с опухолями за пределами желудочно-кишечного тракта, в том числе с нейроэндокринными опухолями легких и опухолями с неустановленной первичной локализацией. Эти группы пациентов долгое время были недостаточно представлены в клинических испытаниях. Пациенты в обеих когортах прошли интенсивное предварительное лечение, не давшее результата как минимум после двух курсов системной терапии, не включавшей аналоги соматостатина. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования, и в обеих когортах наблюдалось значительное улучшение показателей.

При применении кабозантиниба необходимо учитывать его переносимость. Распространенными побочными эффектами являются повышенная утомляемость, диарея, синдром запястного канала и гипертония. В исследовании CABINET начальная доза составляла 60 мг в сутки, однако двум третям пациентов потребовалось снизить дозу до 40 мг. На практике врачи назначают препарат по-разному: кто-то начинает с 60 мг и снижает дозу при возникновении побочных эффектов, кто-то увеличивает дозу с 40 мг, а кто-то начинает с 40 мг и поддерживает эту дозу. Клинический опыт подтверждает эффективность второго подхода: значимые результаты наблюдались даже при использовании более низкой дозы.

Занзалинтиниб и исследование STELLAR-311: более раннее начало таргетной терапии

Занзалинтиниб — это препарат нового поколения, разработанный по тому же механизму, что и кабозантиниб, с целью повышения эффективности и улучшения переносимости. Однако вопрос переносимости остается открытым, поскольку предварительные данные по другим типам опухолей показывают схожие побочные эффекты. Исследование STELLAR-311 — это международное исследование, в рамках которого одновременно изучаются два вопроса: имеет ли занзалинтиниб преимущества перед препаратами класса кабозантинибов и дает ли больший эффект применение такого препарата на более ранних этапах лечения. В исследовании принимают участие пациенты с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы или внепанкреатическими нейроэндокринными опухолями, в том числе нейроэндокринными опухолями легких и опухолями с неустановленной первичной локализацией, получающие лечение второй или более ранней линии. Пациенты случайным образом распределяются в группу занзалинтиниба или эверолимуса в качестве контрольной группы. Исследование проводится в перекрестном формате, а в качестве основной конечной точки используется выживаемость без прогрессирования, что соответствует методологическим стандартам нейроэндокринологии.

Препараты на основе аналогов соматостатина нового поколения

Аналоги соматостатина по-прежнему играют ключевую роль в лечении нейроэндокринных опухолей, но существующие препараты требуют ежемесячных внутримышечных инъекций в условиях стационара. Два новых подхода призваны решить эту проблему.

Первый препарат — это раствор для подкожного введения, который проходит испытания в рамках исследования SORRENTO. Набор участников завершен, и вскоре ожидаются результаты. Этот препарат вводится так же, как низкомолекулярный гепарин или другие препараты для подкожных инъекций, и может вводиться самостоятельно в домашних условиях. Согласно доклиническим данным, он может быть более эффективным, чем октреотид и ланреотид, судя по характеристикам абсорбции. В рамках рандомизированного исследования его сравнивают со стандартными аналогами соматостатина.

Второй препарат — пероральный аналог соматостатина под названием палтусотин, который уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения акромегалии. Клинические данные, полученные в ходе программы его разработки, свидетельствуют о значительном улучшении контроля симптомов карциноидного синдрома у пациентов с нейроэндокринными опухолями. Неизвестно, обладает ли палтусотин прямой противоопухолевой активностью, сравнимой с инъекционными аналогами соматостатина. В настоящее время проводится исследование третьей фазы CAREFRONT, в рамках которого в качестве основной конечной точки будет оцениваться уменьшение симптомов карциноидного синдрома, а в качестве сопутствующей конечной точки — контроль над опухолью.

Применение препарата Lutathera в качестве терапии первой линии: интерпретация результатов исследования NETTER-2

Исследование NETTER-2 вызвало большой интерес и множество вопросов о том, следует ли использовать лютеций-177 дотатат (Lutathera) в качестве терапии первой линии. Исследование NETTER-2 было задумано как исследование первой линии, в котором участвовали пациенты с недавно диагностированным заболеванием, не получавшие предшествующего лечения, и которых случайным образом распределяли в группу, получавшую высокие дозы октреотида. При интерпретации результатов следует учитывать несколько особенностей дизайна исследования. Выбор высоких доз октреотида в качестве препарата сравнения вызывает споры, учитывая, что существуют и другие виды системной терапии. Кроме того, в исследовании NETTER-2 участвовали пациенты со 2-й или 3-й стадией заболевания, в отличие от исследования NETTER-1, в котором участвовали преимущественно пациенты с хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями тонкой кишки 1-й и 2-й степени. Таким образом, выборка существенно отличалась по биологическим характеристикам. Учитывая эти факторы, улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с октреотидом, хоть и статистически значимое, не является чем-то неожиданным.

Препарат Lutathera обычно хорошо переносится, но требует согласованного применения с радиоизотопной диагностикой или радиологией каждые два месяца, что создает дополнительные логистические трудности для пациентов и медицинских бригад. Для пациентов с относительно вялотекущим заболеванием небольшого объема аналоговые соматостатины первой линии остаются разумным выбором. Препарат Lutathera может быть наиболее подходящим для пациентов с более агрессивным течением заболевания, обширной опухолевой массой и необходимостью более активного контроля заболевания, особенно если опасения по поводу побочных эффектов системной терапии делают другие варианты менее привлекательными. Аналоги соматостатина эффективно стабилизируют течение заболевания, но редко приводят к значительному уменьшению опухоли, что является существенным ограничением для пациентов с обширными метастазами.

Последовательность радиолигандной терапии: данные исследований OCTET-Random и COMPETE

Оптимальная последовательность методов лечения после прогрессирования заболевания на фоне терапии аналогами соматостатина остается открытым вопросом в области нейроэндокринологии. Два исследования дают важные, хотя и не исчерпывающие рекомендации. Исследование OCTET-Random, представленное в 2022 году, было не настоящим рандомизированным исследованием, а скорее обсервационным исследованием, в котором сравнивались результаты лечения пациентов, получавших сунитиниб, а затем лютеций-177 дотатат, и пациентов, получавших препараты в обратном порядке. В исследовании COMPETE, результаты которого были представлены на конференции Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей в 2025 году, вопрос секвенирования был рассмотрен более тщательно. Важно отметить, что в исследовании COMPETE использовался эдотреотид лютеция-177, а не дотатат лютеция-177. Эти препараты содержат один и тот же радионуклид, но различаются химическим линкером и производятся разными компаниями.

В рамках исследования COMPETE пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, рандомизировали для получения либо эверолимуса, либо лютеция-177 эдотреотида. В совокупности оба исследования показывают, что применение радиолигандов на ранних стадиях заболевания, до назначения таких препаратов, как эверолимус или сунитиниб, связано с увеличением выживаемости без прогрессирования. Эти данные подтверждают целесообразность более раннего применения радиофармпрепаратов, а не откладывания их на потом. Эти результаты применимы в первую очередь к низкозлокачественным опухолям, однако вопрос о последовательности применения препаратов при высокозлокачественных опухолях, особенно при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, при которых схемы лечения на основе темозоломида остаются высокоэффективными, до сих пор окончательно не решен.

Альфа-излучатели: новый рубеж в радиолигандной терапии

Одобренный в настоящее время препарат на основе лютеция-177 является источником бета-частиц. Бета-частицы, исходя из их физических характеристик, способны вызывать одноцепочечные разрывы ДНК в раковых клетках, что часто приводит к гибели опухолевых клеток, но может и способствовать выживанию раковых клеток и развитию резистентности. Альфа-частицы меньше по размеру, обладают большей энергией и с большей вероятностью проникают в ядро клетки, вызывая двухцепочечные разрывы ДНК, которые клеткам гораздо сложнее восстановить. Доклинические и ранние клинические исследования показывают, что альфа-излучатели более эффективны, чем бета-излучатели, хотя и более токсичны, особенно в отношении цитопении, угнетения костного мозга и нарушения функции почек.

Источник и полная статья https://binaytara.org/cancernews/article/dr-david-zhen-discusses-advances-in-neuroendocrine-tumor-treatment

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: binaytara.org

Комментарии: