ПАМЯТЬ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ – ПРОБЛЕМЫ ОБРАТИМЫ

Жалобы на нарушения памяти сейчас идут ежедневно и повсеместно. Причем пандемия существенно увеличила их количество. Можно сказать, что законы возраста, но… это не так. Итак, слово науке. Обсуждаем результаты исследования международной группы исследователей, ядро группы из Пенсильванского университета. Опубликовано в научной печати 11 марта.

Первая неожиданность – авторы начали искать проблему не в мозге, а в кишечнике.

Десять лет назад было обнаружено, что изменение микробиома кишечника грызунов влияет на их социальное и когнитивное поведение. Ведущие авторы исследования, доценты Кристоф Тайсс и Мааян Леви задались вопросом, может ли аналогичный процесс быть причиной потери памяти и когнитивных нарушений, часто связанных со старением.

Кишечник и мозг прямо связаны в единую систему мощным информационным каналом. И не только информационным, но и транспортным. В качестве биологической модели, близкой к человеку, использовали мышей.

«Хотя с возрастом память часто ухудшается, у разных людей это происходит в разном возрасте», — комментирует Кристоф Тайсс, доцент кафедры патологии.

«Мы хотели понять, почему у некоторых очень пожилых людей сохраняется ясность ума, в то время как у других когнитивные способности начинают значительно ухудшаться уже после 50–60 лет. Мы выяснили, что сроки ухудшения памяти не предопределены, а активно регулируются организмом, и важнейшим регулятором этого процесса является желудочно-кишечный тракт».

Сигналы, поступающие в мозг изнутри тела, например от кишечника по блуждающему нерву, относятся к так называемой интероцепции.

Сигналы, поступающие извне, в основном от органов чувств — вкуса, осязания, обоняния, зрения и слуха, — называются экстероцепцией.

«Экстероцепция — это, по сути, то, как мы воспринимаем окружающий мир, — говорят авторы. — У нас есть много подробных знаний о том, как это работает. Но мы гораздо меньше знаем о том, как мозг воспринимает то, что происходит внутри тела. Мы не знаем, сколько у нас внутренних органов чувств и что именно они воспринимают. Очевидно, что с возрастом наши способности к экстероцепции снижаются — например, нам становятся нужны очки и слуховые аппараты. И это исследование показывает, что старение влияет и на интероцепцию».

Чтобы проверить свою теорию о том, что микробиом кишечника играет роль в «старческих изменениях», которые наблюдаются у многих из нас, исследователи поместили молодых (двухмесячных) мышей в одну клетку со старыми (18-месячными) мышами. Из-за совместного проживания микробиом молодых мышей стал похож на микробиом взрослых особей.

Ученые сравнили способность мышей распознавать новый объект или находить выход из лабиринта. Молодые мыши со «взрослым» микробиомом показали значительно худшие результаты, чем их сверстники. Они проявляли меньше любопытства по отношению к незнакомому объекту и путались в лабиринте, как это делают взрослые мыши.

Когда исследователи сравнили молодых и старых мышей, выращенных в стерильных условиях с рождения без кишечных бактерий, оказалось, что молодые мыши сохранили способность формировать воспоминания. Но когда молодым мышам, выращенным в стерильных условиях, пересадили микробиом старых мышей, они снова показали результаты, соответствующие возрасту, в тестах на память и когнитивные способности. У старых мышей, выращенных в стерильных условиях, не наблюдалось потери памяти и когнитивных способностей с возрастом. Они справлялись с тестами так же хорошо, как двухмесячные животные.

С возрастом у мышей меняется микробиом кишечника, и растет содержание бактерий Parabacteroides goldsteinii.

Колонизация кишечника молодых мышей этим видом бактерий ухудшала их способность распознавать объекты и находить выход из лабиринта, и что этот дефицит коррелировал со снижением активности в гиппокампе мозга.

Увеличение количества бактерий Parabacteroides goldsteinii в кишечнике приводило к усиленному синтезу жирных кислот со средней длиной углеродной цепи. К среднецепочным относят жирные кислоты, содержащие от 6 до 10 атомов углерода (medium-chain fatty acid (MCFA)). Сейчас эти жирные кислоты считают продуктом для лечебного питания, называют уникальной формой диетических жиров, но авторы исследования не согласны.

Обилие среднецепочных жирных кислот вызывает воспалительную реакцию в кишечнике. Воспалительная реакция подавляет активность блуждающего нерва. Блуждающий нерв – основа парасимпатической вегетативной нервной системы, основной канал двусторонней связи между органами и мозгом, и, прежде всего, гиппокампом мозга. Гиппокамп – это структура мозга, определяющая память, эмоциональный фон. Он фильтрует поступающую информацию, хранит её в кратковременной памяти, и отправляет более важную часть информации для хранения в длительной памяти. При основной проблеме деменции, болезни Альцгеймера, более всего страдает именно гиппокамп.

После влияния локального воспаления в кишечнике на блуждающий нерв гиппокамп теряет связи с другими отделами мозга, нарастают нарушения памяти.

Мыши удобны для исследования старения. В возрасте 1,5 – 2 лет у них уже наступает старость. Пересадка микрофлоры кишечника и серия экспериментов со стерильными мышами привели к необходимости найти бактерии, ответственные за возникновение нарушений памяти. Количество различных видов бактерий в кишечнике колоссально. Но авторам удалось найти вид, вызывающий нарушения памяти. У старых мышей увеличивалось содержание бактерий Parabacteroides goldsteinii.

«Другие бактерии, такие как Alistipes и Lachnospiraceae, численность которых также менялась с возрастом и которые передавались между мышами при совместном проживании, или Lactobacillus, численность которых с возрастом не менялась, не влияли на когнитивные функции». Дело в том, что лапки перед едой мышки не моют, и экскременты оставляют там, где живут и питаются.

Авторы обнаружили, что колонизация кишечника молодых мышей именно бактериями Parabacteroides goldsteinii ухудшала способность мышей распознавать объекты и находить выход из лабиринта. Эти когнитивные нарушения были ассоциированы с выявленным снижением активности нейронов гиппокампа.

Исследователи подавили микрофлору кишечника двухнедельным курсом антибиотиков. В результате когнитивные нарушения не только исчезли у молодых, но стали исчезать и у старых мышей.

К сегодняшнему дню вышла уже целая серия научных статей по результатам исследований эффекта пересадки микробиома кишечника молодых животных старым, и улучшения когнитивных способностей после этого. Даже на этой неделе вышла очередная подобная статья. Но авторы пошли дальше. Они не только выявили конкретную бактерию, но шаг за шагом делали серии экспериментов, выходя на следующие уровни. И перепроверяя себя. Сама публикация – это целый исследовательский роман.

Они проверили кишечную стенку и не обнаружили её повышенной проницаемости для бактерий.

Исследователи выдели колонии кишечных бактерий, включая Parabacteroides goldsteinii, и стали вводить мышам жидкость с продуктами жизнедеятельности, метаболитами бактерий, не содержащую самих бактерий. И обнаружили, что именно метаболиты, а не бактерия, вызывают когнитивные нарушения.

Для выявления механизмов конгитивных нарушений авторы провели серию исследований РНК мозга (секвенирование РНК). По РНК определялся белковый синтез и активность нейронов. Деление нервных клеток, нейрогенез в гиппокампе взрослых особей снижается с возрастом. Снижение образования новых нейронов связано с обучаемостью и памятью. Авторы выявили значительное снижение нейрогенеза в гиппокампе у старых мышей, но на молодых мышах это не отразилось

«У старых мышей наблюдалось усиление воспаления в гиппокампе, о чем свидетельствовал астроглиоз, но это воспаление не передавалось молодым мышам при совместном содержании». У этих молодых мышей возникали нарушения памяти, но воспаления гиппокампа и мозга в целом не отмечалось. Получалось, что воспаление мозга не ключевой механизм снижения памяти.

По полученным в серии экспериментов данным выстраивалась гипотеза: старение приводит к снижению преобразования внутренней (интероцептивной) информации с помощью сенсорных нейронов, иннервирующих кишечник. Снижение потока внутренней информации из кишечника приводило к снижению активности гиппокампа.

Исследовали провели хемогенетическую активацию нейронов у молодых мышей, которых содержали вместе со старыми мышами.

Активация сенсорных нейронов блуждающего нерва полностью восстановила активность гиппокампа и когнитивные способности старых мышей. Восстановление когнитивных способностей не затрагивало норадренергическую систему (норадреналин не при чем).

Аналогичный эффект исследователи получили при использовании низких доз стимулятора нейронов капсаицина. Капсаицин, жгучий алкалоид из стручкового перца, восстанавливал активность нейронов, реагирующих на боль. Вместе с этим он восстановил реакцию гиппокампа и функцию памяти у старых мышей. И у молодых мышей, содержавшихся вместе со старыми. Капсаицин смог преодолеть негативное влияние бактерий P. goldsteinii на память в гиппокампе.

Авторы решили стимулировать нейроны (нервные клетки) другого типа, также находящиеся в блуждающем нерве. Для их стимуляции использовали гормон холецистокинин, вырабатывающийся в двенадцатиперстной кишке. Он увеличивает выработку сока поджелудочной железы и чувство сытости, ток желчи из желчного пузыря. В организме высвобождение холецистокинина вызывают белки, жирные кислоты с длинной цепью, жареные продукты, кислоты, но не углеводы. В результате, холецистокинин также восстанавливал активность гипоталамуса. При блокаде нейронов блуждающего нерва он продолжал действовать на организм как гормон, но его влияние на гиппокамп и память исчезало.

Тогда исследователи решили простимулировать блуждающий нерв пептидами. Для стимуляции блуждающего нерва использовали лираглютид – аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Его и семаглютид (оземпик) сейчас по всему миру используют для снижения веса. Глюкагоноподобные аналоги пептида-1 также улучшали когнитивне споосбности через блуждающий нерв. Но их выработка в кишечнике в целом не была связана со снижением когнитивных функций.

Оказалось, при старении микробиома кишечника снижалась не только активность нейронов мозга, но и нейронов узловых ганглиев блуждающего нерва. Активность нейронов нерва снижалась уже на промежуточных этапах до мозга! Исследователи ввели нейротоксин сапорин, вызывающий повреждение блуждающего нерва (не мозга, а именно нерва!), и когнитивные нарушения вернулись.

Итог: нарушение передачи сигналов между кишечником и мозгом приводит к когнитивным нарушениям. В результате стимуляции нейронов блуждающего нерва когнитивные способности животных восстановились, и животные выполняли тесты также, как и молодые. Процесс возрастного нарушения памяти обратим, и это не старение мозга. Это старение микробиома кишечника. Но в чем причина, какие механизмы?

Дальнейшие эксперименты показали, что рост числа бактерий Parabacteroides goldsteinii приводит к увеличению продукции ими в кишечнике среднецепочечных жирных кислот. До сих пор среднецепочечные жирные кислоты рассматривали как ценный продукт питания. Их предлагали использовать в лечебном и спортивном питании (и уже начали использовать за рубежом). Окисляясь, они не увеличивали числа жировых отложений. Но теперь картина изменилась. Авторы говорят, что среднецепочная жирная кислота входят в состав липополисахарида – мощного эндотоксина кишечных грам-отрицательных бактерий. Он вызывает выработку цитокинов воспаления и активацию иммунной системы человека. Для снижения выработки средецепочечных жирных кислот исследовали использовали фаги (вирусы) к бактериям. И фаг к бактерии Parabacteroides goldsteinii обеспечил улучшение когнитивных функций.

Некоторые среднецепочечные жирные кислоты сильно активируют поверхностный рецептор GPR84. Этот рецептор находится на мембране иммунных клеток: макрофагов, моноцитов, нейтрофилов. Заблокировав этот рецептор несколькими разными путями, исследовали получали однотипный результат – улучшение памяти подопытных мышей.

Активация рецептора GPR84 приводила к выработке иммунными клетками провоспалительных цитокинов интерлейкина-1? и фактора некроза опухоли. При оценке микробиома кишечника старых мышей также обнаружили локальное увеличение в кишечнике продукции цитокинов воспаления. И эта продукция также усиливалась в жировой ткани, но не в других органах.

Исследователи проверили, и оказалось, что введение в кишечник среднецепочечных жирных кислот приводит к их накоплению в жировой ткани с последующим усилением воспаления.

Авторы провели серию экспериментов с введением в кишечник чистых цитокинов фактора некроза опухоли или интерлейкина-1?. И фактор некроза опухоли и интерлейкин-1? сами по себе приводили к ухудшению когнитивных функций И подавление цитокинов в кишечнике восстанавливало функции мозга.

Оказалось, жирные кислоты с средней длиной углеродной цепи вызывают воспалительную реакцию иммунных клеток через рецептор GPR84, подавляя цитокинами активность блуждающего нерва. Отсутствие информации от блуждающего нерва снижает способность гиппокампа формировать устойчивые воспоминания.

«Желудочно-кишечный тракт, пожалуй, был первой системой органов, которая развивалась в ходе эволюции человека, поэтому эволюция когнитивных процессов в мозге, несомненно, определялась сигналами, поступающими из кишечника, — говорит доцент Мааян Леви. — Вполне вероятно, что сигналы из желудочно-кишечного тракта играют важную роль в формировании контекстуальной памяти».

Доцент Кристоф Тайсс (Christoph A. Thaiss), старший автор исследования: «По сути, мы выявили трехэтапный путь к ухудшению когнитивных функций, который начинается со старения желудочно-кишечного тракта и последующих микробных и метаболических изменений. Миелоидные клетки в желудочно-кишечном тракте реагируют на эти изменения, и их воспалительная реакция нарушает связь между кишечником и мозгом через блуждающий нерв. Это напрямую приводит к ухудшению памяти. Если мы восстановим активность блуждающего нерва, то сможем вернуть стареющему животному память молодого».

«Степень обратимости возрастных когнитивных нарушений у животных, вызванная простым изменением связи между кишечником и мозгом, стала для нас неожиданностью, — говорит Кристоф Тайсс. — Мы привыкли считать, что ухудшение памяти — это процесс, происходящий непосредственно в мозге. Но это исследование показывает, что мы можем улучшить формирование памяти и активность мозга, изменив состав желудочно-кишечного тракта — своего рода дистанционное управление мозгом».

«Мы надеемся, что в конечном итоге эти открытия можно будет применить в клинической практике для борьбы с возрастным снижением когнитивных функций у людей».

Эта революционная работа дает огромные возможности для практического улучшения памяти у людей. В ней участвовали сотрудники 17 учреждений и университетов из разных стран, головная группа исследователей из университета Пенсильвании (США). Первый автор – аспирант Timothy O Cox, руководители исследовательской группы доценты Christoph A Thaiss и Maayan Levy.

Cox, T.O., Devason, A.S., de Araujo, A. et al. Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10191-6 нарушения #блуждающий нерв

Источник: www.nature.com

Комментарии: