Немного о взаимодействии катехинов чая и каннабиноидных рецепторов

Есть лишь три класса биологически активных веществ, содержание которых в чае достаточно велико, чтобы оказать заметный эффект. Это алкалоиды (прежде всего кофеин), аминокислоты (прежде всего L-теанин) и полифенолы, представленные в первую очередь катехинами. И если стимулирующее воздействие чая исчерпывающе объясняется присутствием кофеина, а влияние чая на настроение пытаются связать с L-теанином (но получается не очень убедительно, и эту тему мы рассматривали, например, здесь – https://vk.com/wall-47905050_13133 ), то у долговременной пользы регулярного употребления чая для здоровья не просматривается иных причин, кроме катехинов.

Есть ли она, эта польза – вопрос, решённый не до конца. Как мог бы выглядеть чистый эксперимент? В идеале, нужно взять тысячу пар юных однояйцевых близнецов и заставить их прожить совершенно одинаковые жизни с единственным отличием: один из пары будет трижды в день пить чай, а второй – такое же количество тёплой воды. И так лет восемьдесят. Поскольку это невозможно, приходится ограничиваться так называемыми когортными исследованиями, в которых изучают состояние здоровья обычных людей, живущих так, как живётся, и сравнивают показатели у тех, кто пьёт чай, и тех, кто не пьёт, стараясь исключить остальные факторы. Но всегда остаётся вероятность, что учёные что-то упустили из виду. Ведь любители чая и те, кто его не пьёт, могут различаться по многим параметрам, причём это зависит от страны и культуры. Например, жители китайских мегаполисов, пьющие чай, в среднем чаще курят и употребляют алкоголь, имеют меньше свободного времени, потребляют больше калорий и жиров, менее активны физически и в целом имеют худшее состояние здоровья в сравнении с теми, кто чай не пьёт (см. https://vk.com/wall-47905050_17658 ). Но в западных странах чай, наоборот, часто выступает в качестве атрибута здорового образа жизни. И если любители чая отличаются здоровьем и долголетием, то установить, в чае ли дело или в других особенностях их modus vivendi – не такая уж простая задача.

Но если допустить, что употребление чая укрепляет здоровье и продлевает жизнь, то каким именно образом? Полифенолы чая обладают антиоксидантной активностью, и в чайном маркетинге принято подчёркивать эти их свойства. Но достаточны ли их дозы, поступающие в организм с чаем, чтобы снижение окислительного стресса ощутимо и измеримо сказалось на состоянии здоровья? Особенно с учётом их низкой биодоступности: в настое чая-то катехины есть, а вот до системного кровотока добирается лишь крошечная их часть – см. https://vk.com/wall-47905050_14839 . Кроме того, если антиатеросклеротическое и антиканцерогенное действие катехинов, подтверждённое в опытах in vitro и/или на животных, можно попытаться объяснить их антиоксидантными свойствами, то некоторые другие эффекты – например, подавление секреции провоспалительных цитокинов, повышение экспрессии рецепторов простагландина Е2 и снижение болевой реакции при адъювантном артрите (см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17660179/ ) – едва ли.

Всё это заставляет учёных искать, с какими рецепторами в организме человека катехины могут связываться и на работу каких систем они могут повлиять. Не могу, правда, сказать, что эти вопросы так уж сильно занимают умы исследователей, но публикации на эту тему изредка встречаются. И внимание некоторых российских любителей чая привлекает работа сотрудников Регенсбургского и Вюрцбургского университетов (Германия), опубликованная в журнале «Фитомедицина» в 2010 г. (см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19897346/ или https://sci-hub.box/10.1016/j.phymed.2009.10.001 ; полный текст публикации прикреплён к посту в формате pdf). Нашим «чайным людям» кажется, что если катехины способны связываться с каннабиноидными рецепторами, то где-то здесь может крыться разгадка механизма так называемых «чайных состояний». Однако для таких выводов нет оснований, и ниже мы разберём, почему.

***

Но сперва нужно сделать отступление и вкратце рассказать о том, что такое эндоканнабиноидная система, и почему это совсем не о конопле.

Первое из психоактивных веществ конопли – тетрагидроканнабинол – было выделено и описано ещё в 1964-65 гг. Вскоре выяснилось, что различных производных каннабигероловой кислоты в соцветиях и листьях конопли – десятки, и их эффекты несколько различны. Но лишь в 1988 г. были открыты специфические рецепторы, с которыми они связываются (см. рис. 1). Сейчас хорошо изучены два типа каннабиноидных рецепторов: CB1 больше всего в центральной нервной системе (кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, хвостатое ядро полосатого тела, ретикулярная часть чёрной субстанции), а CB2 преимущественно экспрессируются в иммунокомпетентных и гемопоэтических клетках, они обнаруживаются в селезёнке, поджелудочной железе, яичниках и др.

Коль скоро в организме человека есть такие рецепторы, значит, в нём должны быть и соединения, мишенью для которых они служат. И в 1992 г. было найдено первое из них. Учёные назвали его анандамидом – от санскритского слова «ананда», означающего блаженство, идеальное счастье. Спустя два года выяснилось, что ещё одним эндогенным лигандом каннабиноидных рецепторов является 2-арахидоноилглицерин (2-АГ). Позже к ним добавились 2-арахидонилглицериловый эфир (он же ноладиновый эфир), O-арахидонилэтаноламин (он же виродгамин), N-арахидонилдофамин, олеамид и др. но 2-АГ и анандамид более значимы.

Эндоканнабиноиды по своей химической структуре ничуть не похожи на растительные. Все они – производные жирных кислот, чаще всего арахидоновой, и имеют длинные углеродные цепи (см. рис. 2), тогда как в молекулах фитоканнабиноидов есть как минимум одно, а чаще два или три кольца (см. рис. 3). Однако пространственная конфигурация у них похожа – вот поэтому и те, и другие подходят к ортостерическим сайтам каннабиноидных рецепторов как ключ к замку.

Эндоканнабиноиды отличаются от большинства других нейромедиаторов. Во-первых, нейромедиаторы обычно синтезируются и накапливаются в везикулах заранее, а когда нужно передать сигнал, везикулы подходят к мембране изнутри, сливаются с ней – и содержимое выбрасывается в синаптическую щель. А эндоканнабиноиды синтезируются по мере необходимости из липидов самой мембраны. Во-вторых, нейромедиаторы выделяются пресинаптическим окончанием и действуют на рецепторы постсинаптического окончания. А эндоканнабиноиды синтезируются и выделяются не «передатчиком», а «приёмником». И 2-АГ действует при этом на «передатчик», а анандамид – на сам «приёмник», регулируя и модулируя передачу нервного импульса с помощью других нейромедиаторов, чаще всего ГАМК (см. рис. 4). В частности, эндоканнабиноиды могут снижать активность передачи сигнала, когда она чрезмерна.

Эндоканнабиноиды, соответствующие рецепторы, ферменты, необходимые для синтеза и утилизации эндоканнабиноидов, белки, транспортирующие их – всё это и образует эндоканнабиноидную систему (ЭКС). Её функции многообразны и до конца не изучены. Считают, что в сферу влияния ЭКС входят фертильность, беременность, пренатальное и послеродовое развитие, работа иммунной системы, аппетит, болевые ощущения, эмоции и настроение, обучение и память. Повышение уровня эндоканнабиноидов может сопровождаться снижением тревожности и уменьшением боли. Описана редкая генетическая мутация, приводящая к значительному повышению уровня анандамида; у женщины с таким дефектом было резко снижено восприятие боли – даже после тяжёлых операций она обходилась почти без анальгетиков; она была разговорчива, жизнерадостна и оптимистична, имела нулевые показатели тревожности и депрессии; не испытывала страха даже при ДТП; часто получала травмы и ожоги – но они быстро заживали; отмечала частые проблемы с памятью (см. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6676009/ ).

Некоторое время назад учёные заинтересовались ролью ЭКС в регуляции пищевого поведения и в развитии ожирения. Оказывается, активация CB1-рецепторов способствует приёму пищи сразу на нескольких уровнях: усиливает аппетит (причём он направлен в первую очередь на вкусную и калорийную пищу) и удовольствие от еды, повышает чувствительность к запахам пищи, модулирует секрецию соляной кислоты, пищеварительных ферментов и гормонов, уменьшает перистальтику и увеличивает проницаемость кишечного эпителия. В общем, ЭКС делает всё, что только возможно, чтобы человек побольше ел и усваивал как можно больше питательных веществ из съеденного. Наверно, когда-то это было полезной эволюционной фишкой, но сейчас люди и так часто переедают, и содействовать им в этом не нужно. И синтетические антагонисты CB1-рецепторов (см. https://cyberleninka.ru/article/n/endokannabinoidnaya-sistema-struktura-i-potentsialnye-vozmozhnosti-v-regulyatsii-massy-tela ) и антитела к ним (см. https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Roly_endokannabinoidnoy_sistemy_v_razvitii_oghireniya/ ) могут помочь соблюдать низкокалорийную диету: благодаря снижению активности ЭКС еда перестаёт быть основным источником удовольствия, и формируется новый стиль питания.

С другой стороны, и растительные, и некоторые синтетические каннабиноиды используются в ряде стран для терапии тяжёлого болевого синдрома, в том числе резистентного к опиатам (например, при онкологических заболеваниях), а также для купирования тошноты и рвоты после химиотерапии. Но не в России – у нас всё это запрещено.

В общем, это очень интересная тема. Тем, кто хочет узнать немного больше, могу порекомендовать, например, вот эту статью – https://www.therapeutic-j.ru/jour/article/view/395?ysclid=mmxw87blrc332095061 .

***

Вернёмся теперь к немецким учёным. Они взяли мембранные препараты рекомбинантных каннабиноидных рецепторов человека в клеточных культурах Chem-1 и CHO, взяли эпигаллокатехингаллат (ЭГКГ), эпикатехингаллат (ЭКГ), эпигаллокатехин (ЭГК), эпикатехин и катехин. Ещё они взяли меченый тритием синтетический каннабиноид CP55940 и его же без радиоактивной метки, но подробности методики анализа связывания радиолиганда я здесь, с вашего позволения, опущу. Тем более, что смысл, по большому счёту, в определении единственного показателя – константы ингибирования (если точно известно, что лиганд – агонист рецептора, её называют константой аффинности).

Константа ингибирования – это такая концентрация лиганда, при которой он связывается с 50% активных центров рецептора. Чем она ниже, тем сильнее сродство лиганда к рецептору.

Константы ингибирования у ЭГКГ, ЭКГ и ЭГК составили соответственно 33,6, 47,3 и 35,7 микромоль/л для CB1-рецепторов и 42,8, 95,6 и 361,3 для CB2-рецепторов. У эпикатехина и катехина они были гораздо выше: более 2,5 миллимоль/л для CB1-рецепторов, а при контакте с CB2-рецепторами они вообще вышли за пределы измерений при данной методике.

Итак, ЭГКГ, ЭКГ и ЭГК действительно способны связываться с каннабиноидными рецепторами CB1 и в меньшей степени – с CB2.

Но как вы понимаете, есть «но». Даже не так – «НО». И не одно, а как минимум четыре.

Первое: это исследование in vitro, «в стекле», с искусственными препаратами рецепторов на мембранах перевиваемых клеток серой крысы и эпителиальных клеток яичника китайского хомячка. Взаимодействие катехинов с CB1-рецепторами нейронов человека может отличаться. Но самое главное – встретятся ли они вообще в реальной жизни? Попадёт ли существенное количество катехинов при питье чая в мозг, и не просто в мозг, а в синаптические щели? Неизвестно.

Второе: связаться с рецептором – ещё не значит оказать эффект. Катехины могут оказаться не агонистами, а антагонистами каннабиноидных рецепторов, блокировать их и временно выводить из строя. Или приводить рецепторы в действие, но как-либо иначе, чем эндоканнабиноиды. Это в работе немецких учёных не изучалось – да это и невозможно с этими материалами. Исследовалось только связывание как таковое. И считать, что результат воздействия катехинов на каннабиноидные рецепторы будет похож на эффекты каннабиноидов, нет никаких причин.

Третье, пожалуй, самое важное: 30-50 микромоль/л кажутся очень маленькой концентрацией. Значит, сродство высокое. Но у 2-АГ константа аффинности к CB1-рецепторам – 479 наномоль/л! Нано, а не микро! В сто раз ниже! У анандамида – по разным данным и в разных условиях, от 20 до 200 наномоль/л. У тетрагидроканнабиола – 10 наномоль/л. У некоторых синтетических каннабиноидов – доли наномоля. То есть это совершенно другие порядки. Да, кое-как катехины с каннабиноидными рецепторами в лабораторных условиях связываются. Но в сравнении с каннабиноидами сродство у них очень, очень низкое.

И четвёртое. Немецкие учёные, как положено, написали о том, что требуются дальнейшие исследования. Прошло шестнадцать лет, но я не нашёл на пабмеде больше ни одной публикации о взаимодействии катехинов с каннабиноидными рецепторами. Ни единой! Даже авторы рассматриваемой работы не подарили миру сиквел. Вот насколько это интересное и перспективное направление!..

Описанный в этой работе феномен любопытен только для людей, интересующихся биохимией и нейрохимией – да и то, честно говоря, не так уж любопытен. Да, публикация может послужить указанием на то, что у катехинов могут обнаружиться новые свойства. Но не более того. Ни малейшего практического значения для любителей чая это иметь не может.

Как бы мне хотелось, чтобы вы умели самостоятельно находить эти «НО»!

***

Но зато в этой публикации есть целый ряд ссылок на другие работы о, скажем так, неожиданных и малоизвестных для обывателей свойствах катехинов.

ЭГКГ ослабляет острые стрессовые реакции через ГАМК-эргическую систему головного мозга – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16457806/ . Очень интригующее название, но речь там не о снижении стресса у любителей чая, а о том, что цыплята больше спят и меньше орут, если ввести им в желудочки мозга солидную дозу ЭГКГ. То же с ЭГК – https://www.researchgate.net/publication/233594849_Galloyl_Group_is_not_Necessary_for_a_Sedative_Effect_of_Catechin_Through_GABAergic_System .

ЭГКГ активирует протеинкиназу С в коре головного мозга крыс, что способствует высвобождению глутамата, зависящему от ионов кальция – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663453/ .

Катехин и димерные катехины в водном экстракте цекропии (это такое целебное бразильское дерево) оказывают антидепрессантоподобный эффект за счёт ингибирования поглощения моноаминов (серотонина, дофамина и норадреналина) в головном мозге крыс – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17498940/ .

ЭГКГ опосредует NO-зависимую вазодилатацию, используя сигнальные пути в эндотелии сосудов крупного рогатого скота – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17363366/ . Вот это по-настоящему интересно. И теоретически может быть связано со снижением сердечно-сосудистой смертности. Надо будет внимательно изучить эту публикацию.

Связь противораковой активности катехинов с их влиянием на структуру липидных рафтов (это особые участки плазматической мембраны, играющие большую роль в жизнедеятельности клетки) – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19261982/ . Кроме того, в этой работе есть указания на то, что ЭГКГ может связываться с ДНК и РНК, а также ингибировать теломеразу, топоизомеразу II и ДНК-метилтрансферазу 1, что в конечном итоге влияет на поддержание и ремоделирование хроматина. Всё это может способствовать апоптозу раковых клеток, оставляя здоровые клетки нетронутыми. Тоже чрезвычайно интересно.

Причём всё это – исследования 2000-х. А за двадцать лет наука наверняка шагнула далеко вперёд. Всё гораздо сложнее и интереснее, чем кажется на первый взгляд!

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Комментарии: