Интересный обзор иммунопатогенеза туберкулеза, проведенный китайскими учеными проливает свет на некоторые механизмы уклонения МБТ от воздействия иммунной системы

Chunxiao L, Junsheng F, Xuerong C, Xiaomin W, Shuihua L. From bench to bedside: advances in cell therapy for tuberculosis treatment. Stem Cell Res Ther. 2026 Mar 22. doi: 10.1186/s13287-026-04978-7. Epub ahead of print. PMID: 41866557.

Как известно, возникновение и развитие туберкулеза зависит не только от вирулентности и количества присутствующих МБТ, но и от иммунологического состояния хозяина. При контакте с МБТ активируется иммунная система хозяина, включая как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ, для уничтожения патогена. Однако МБТ разработала различные стратегии для манипулирования иммунной системой, избегания иммунного уничтожения и дальнейшего развития заболевания. Одна из ключевых стратегий — это индукция клеточного истощения, которая характеризуется прогрессирующей потерей эффекторной функции. Борьба между иммунной системой хозяина и МБТ имеет центральное значение для понимания механизмов уклонения от иммунного ответа и истощения клеток. Этот конфликт начинается с запуска хозяином сложной серии иммунных ответов после инвазии МБТ. После заражения хозяин быстро запускает мощный иммунный ответ. Врожденная иммунная система представляет собой первую линию защиты, в которой макрофаги, дендритные клетки (ДК) и естественные клетки-киллеры (NK) распознают, поглощают и пытаются уничтожить МБТ посредством таких механизмов, как аутофагия, апоптоз, цитотоксичность и передача сигналов цитокинов. Эти клетки также координируют последующий адаптивный иммунитет, представляя антигены и высвобождая воспалительные медиаторы.

Затем следует адаптивный иммунитет, в котором доминируют Т-клеточные ответы. Субпопуляции CD4 + Т-хелперов (Th) играют различные роли: клетки Th1 необходимы для активации макрофагов посредством секреции интерферона-? (IFN-?) и фактора некроза опухоли-? (TNF-?), в то время как клетки Th17 способствуют привлечению нейтрофилов и секретируют цитокины, такие как интерлейкин-17 (IL-17). CD8 + Т-клетки лизируют инфицированные клетки посредством высвобождения цитокинов и перфорин-гранзимовых путей. Кроме того, B-клетки дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, чтобы помочь в иммунном процессе.

Благодаря скоординированным врожденным и адаптивным механизмам большинство инфицированных людей эффективно контролируют или уничтожают патоген.

На уровне врожденного иммунитета основная стратегия МБТ заключается в создании благоприятной репликативной ниши внутри макрофагов. Путем секреции эффекторных белков и липидов она ингибирует созревание фагосом, нейтрализует кислотность фагосом и подавляет аутофагию и апоптоз, обеспечивая свое внутриклеточное выживание и репликацию.

Одновременно МБТ подрывает адаптивный иммунитет, ослабляя ответы Т-клеток. Она задерживает активацию Т-клеток, вмешиваясь в процесс презентации антигена в дендритных клетках, и может напрямую подавлять функцию Т-клеток или индуцировать незащитные ответы Т-клеток, тем самым подрывая наиболее важную линию защиты хозяина.

Ключевая причина недостаточной эффективности антибиотикотерапии заключается в том, что микобактерия разработала еще более сложные механизмы выживания. Например, эффектор МБТ, проникающий в клетки млекопитающих 3C (Mce3C), связывается с катепсином B и ингибирует его, что подавляет образование усеченного агониста смерти с доменом, взаимодействующим с BH3 (tBID), и сохраняет рецептор-взаимодействующую протеинкиназу 1 (RIPK1), смещая гибель клеток хозяина от апоптоза к некроптозу, процессу, который способствует персистенции бактерий.

Истощение клеток хозяина, вызванное МБТ, стало еще одной ключевой стратегией выживания. Оно относится к состоянию, при котором клетки теряют свою функциональность из-за постоянной антигенной стимуляции. Истощенные Т-клетки демонстрируют снижение пролиферативной способности, уменьшение продукции цитокинов, нарушение цитотоксичности и изм енение экспрессии маркеров активации.

Состояние истощения часто сопровождается повышением экспрессии ингибиторных рецепторов, таких как белок запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1), белок, содержащий муциновый домен иммуноглобулина Т-клеток-3 (Tim-3) и антиген цитотоксических Т-лимфоцитов-4 (CTLA-4), что дополнительно способствует функциональному нарушению клеток. На ранних стадиях туберкулезного процесса экспрессируются специфические антигены, такие как Ag85A и Ag85B, тогда как другие антигены, такие как ESAT-6, экспрессируются на протяжении всего течения инфекции. В результате CD4 + Т-клетки, распознающие Ag85A и Ag85B, демонстрируют фенотип, сходный с фенотипом клеток памяти, с низкой степенью дифференцировки и обладают потенциалом для продуцирования множества цитокинов. Напротив, CD4 + Т-клетки, распознающие ESAT-6, подвергаются длительной антигенной стимуляции, что приводит к их дисфункции и истощению. Недавно обнаружен еще один механизм истощения CD4 + Т-клеток во время инфекции МБТ: липид, называемый ди-О-ацил-трегалозой (DAT), располагающийся на поверхности МБТ, может вызывать подавление транскрипции генов цитокинов в клетках CD4 + Th1 путем снижения диацилглицерол-зависимой активации пути митоген-активированной протеинкиназы (MAPK)-внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK)1/2. Кроме того, DAT может ингибировать пролиферацию антиген-стимулированных Т-клеток, что связано со снижением уровня транскрипции цитокинов Th1-типа.

Телеграм: t.me/ainewsline

Источник: vk.com

Комментарии: