Иммунитет к распространенному вирусу может помочь в лечении опухолей

Системная инъекция вирусных пептидов мышам активировала иммунные клетки, которые затем нацелились на опухоли поджелудочной железы, открыв путь к более недорогой терапии рака.

   Сегодня у многих пациентов с диагнозом рак есть больше возможностей для лечения, чем в прошлом. Однако для некоторых видов рака, таких как рак поджелудочной железы, хирургическое вмешательство и химиотерапия остаются единственными доступными методами лечения. Татьяна Уртадо де Мендоса, биолог-онколог из Калифорнийского университета, была мотивирована поиском более эффективных методов лечения рака. «В моей семье было много случаев рака и моя бабушка и мама отказывались от любого вида традиционной химиотерапии или лучевой терапии. Поэтому я всегда была очень заинтересована в поиске методов иммунотерапии, которые не предполагали бы использования цитотоксических препаратов».

   Хотя иммунотерапия рака стала прорывом в лечении опухолей, позволяя воздействовать на них более целенаправленно, чем, например, химиотерапия, эти методы лечения имеют свои ограничения. Они зависят от экспрессии уникальных опухолевых антигенов, с трудом преодолевают иммуносупрессивную микросреду опухоли и остаются дорогостоящими. Чтобы преодолеть препятствия, связанные с высокой стоимостью и отсутствием специфических опухолевых антигенов при некоторых видах рака, де Мендоса исследовала возможность использования пептида, нацеленного на опухоль, для направления антигенов к местам опухоли после системной доставки. Другие исследователи изучали возможность использования существующего иммунитета человека к предыдущим инфекциям для борьбы с опухолями. Например, иммунолог Дэвид Масопуст из Университета Миннесоты и его группа продемонстрировали, что введение вирусных пептидов в опухоли мышей, ранее инфицированных тем же вирусом, активировало Т-клетки, которые мигрировали к опухоли и уничтожали ее.

   Когда де Мендоса узнала об этом подходе, она связалась с вирусологом Крисом Бенедиктом из Института иммунологии Ла-Хойя (США), чтобы объединить свою платформу пептидов, нацеленных на опухоли, с противовирусным иммунитетом. В исследовании, опубликованном в Journal for ImmunoTherapy of Cancer, она, Бенедикт и их коллеги показали, что системное введение пептидов из распространенного вируса активирует Т-клетки, которые обеспечивают противоопухолевый иммунитет. «Если мы сможем превратить это в терапию, она будет полезна многим людям, а ее производство обойдется очень недорого. Кроме того, она может действовать на различные мутации [и] различные типы опухолей», — пояснила де Мендоса.

   Она и ее группа сосредоточились на цитомегаловирусе (ЦМВ), потому что примерно 80% населения мира обладает иммунитетом к этому вирусу, а это означает, что если исследователи обнаружат, что нацеливание на него является хорошим методом лечения рака, эта терапия потенциально может работать для большинства людей. Чтобы развить противовирусный иммунитет в модельной системе в своем исследовании, авторы заразили мышей дикого типа штаммом мышиного ЦМВ. Через два-три месяца после инфицирования и после развития иммунной памяти без обнаруживаемой вирусной репликации исследователи имплантировали мышам клетки рака поджелудочной железы в тот же орган. Чуть более чем через неделю они системно ввели пептид, нацеленный на опухоль, и пептиды из ЦМВ, которые могли распознавать Т-клетки CD4+ или CD8+.

   Ученые отметили, что такая схема лечения усиливала апоптоз в опухоли и увеличивала количество Т-клеток, специфичных к ЦМВ, в микроокружении опухоли по сравнению с мышами, которые не были инфицированы, но получали эти пептиды. Эта стратегия уменьшила размер опухоли и продлила жизнь животных. Де Мендоса говорит, что эти результаты были очень интересными. Но, добавила она, «забавно то, что когда мы проводили контроль, не используя пептид, нацеленный на опухоль, а только антигены ЦМВ, это работало так же хорошо». Увидев это, ученые продолжили свое исследование, используя только пептиды ЦМВ, чтобы упростить дизайн эксперимента.

   С помощью проточной цитометрии исследователи обнаружили, что большее количество Т-клеток CD4+ и CD8+, специфичных к пептиду ЦМВ, попадает как в печень, так и в опухоли; а значительный апоптоз вызывали только те Т-клетки, которые находились в опухолях. Исследователи также показали, что терапия пептидом ЦМВ увеличивала популяцию Т-клеток, макрофагов и дендритных клеток в микроокружении опухоли, что было подтверждено с помощью секвенирования РНК отдельных клеток. Это совпало со снижением экспрессии генов, связанных с функциями рака, такими как ангиогенез, и усилением иммунных процессов, таких как презентация антигенов.

   Несмотря на воодушевление полученными многообещающими результатами, ученые были заинтересованы в изучении механизма, лежащего в основе этой локализации опухоли. Поскольку ЦМВ остается в клетках в латентной форме, они предположили, что иммуносупрессия опухоли может привести к реактивации вируса, но не обнаружили вирусную ДНК в опухоли. Они также рассмотрели возможность того, что неизвестный опухолевый антиген может обладать молекулярной мимикрией с белком ЦМВ, что приводит к миграции Т-клеток к этим раковым клеткам. Однако в эксперименте, в котором сравнивались пептиды ЦМВ с контрольными пептидами, они не обнаружили значительной разницы в рекрутировании Т-клеток в опухоль.

   Помимо дальнейшего изучения механизма, лежащего в основе этой локализации Т-клеток в опухоли, группа также изучает накопление этих иммунных клеток в печени и причины, по которым реакция в этом месте отличается от реакции в опухоли. «У нас еще есть много интересных нерешенных вопросов, которые нужно исследовать», — сказала де Мендоса. Поскольку этот подход к лечению не зависит от мутаций опухоли, де Мендоса подчеркнула: «Прелесть этой терапии в том, что она может применяться к широкому спектру различных типов опухолей». Исходя из этого, исследователи также тестируют эту стратегию лечения на моделях рака молочной железы. «Одно из больших преимуществ заключается в том, что речь идет только о пептидах, поэтому стоимость производства таких видов терапии действительно низкая и менее сложная», — заявила де Мендоса.

   Масопуст, который не участвовал в исследовании, согласился с тем, что системная доставка вирусных пептидов для активации противоопухолевого иммунитета проще и привлекательнее в клинических условиях, чем внутриопухолевая доставка, но отметил, что этот подход также сопряжен с определенными рисками, которые исследователи должны будут изучить более подробно, прежде чем переходить к испытаниям на людях. Он также подчеркнул, что, хотя исследование доказало принцип действия системного подхода, ни одна из опухолей не была полностью устранена. «Несмотря на то, что удаление опухолей является сложной задачей, я думаю, что эта область продвинулась до состояния, когда можно действительно искать способы лечения», — сказал Масопуст. Но он добавил, что изучение синергии с другими иммунотерапиями или различными вирусами, на которые можно нацелиться, может быть способом улучшить удаление опухолей. В целом, по словам Масопуста, «это перспективно, поскольку поддерживает общий принцип использования противовирусного клеточного иммунитета для иммунотерапии».

Источник: microbius.ru

Комментарии: