Чему психиатрия может научиться у онкологии

Раскрытие фундаментальной патофизиологии психических расстройств, не говоря уже о том, чтобы использовать это знание для создания новых и более эффективных методов лечения, оказалось сложной и временами крайне фрустрирующей задачей. Хотя определённый прогресс был достигнут, он оставался спорадическим и фрагментарным. Многие из крупных прорывов в нашем понимании патофизиологии основных психических расстройств были получены путём обратной реконструкции на основе эффектов препаратов, открытых случайно много десятилетий назад.

Многие новые технологии, такие как нейровизуализация и генетика, обещали очень многое, но дали меньше, чем от них ожидали. Мы оказались в тупике. Даже если не разделять точку зрения, согласно которой биологически ориентированная психиатрия в своей основе является ошибочной концепцией, временами возникает соблазн увидеть эту задачу как непреодолимо сложную. В такой момент полезно сделать шаг назад и взглянуть на картину шире, определить конкретные препятствия на пути прогресса и поискать аналогичные ситуации в других областях медицины, например в онкологии, где, несмотря на кажущиеся непреодолимыми трудности, удалось добиться заметных успехов.

Препятствий на пути прогресса чрезвычайно много. Мечта о повортном открытии единого молекулярного механизма для какого-либо психического расстройства давно умерла. Напротив, характерной особенностью психиатрии является то, что, по-видимому, в развитие психических расстройств вовлечены очень большое количество нейробиологических механизмов или биомаркеров, каждый из которых обладает небольшим эффектом и обычно отражает довольно разные, хотя и взаимодействующие между собой системы. Интуитивно это требует применения подходов системной биологии к изучению нейробиологии, а не сосредоточения на отдельных мишенях.

Текущее проблемы психиатрии 

Клинически расстройства каталогизируются с помощью номенклатур, основанных на феноменологии. Одни отстаивают полезность таких систем, другие относятся к ним более критически. Но и те и другие согласны в одном: эти диагнозы плохо отражают лежащую в их основе нейробиологию, если вообще отражают её. Депрессия столь же мало соответствует представлению о единой биологии, как, например, кашель или боль в животе. Уже стало избитым клише говорить, что наши расстройства крайне гетерогенны и в огромной степени перекрываются. Широко признаётся, что Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам несовершенно, однако никто так и не предложил лучшей системы, если под «лучшей» понимать такую, которая одновременно клинически практична и способствует научному прогрессу. Более того, можно утверждать, что такие системы, как проект Research Domain Criteria, с его доклинической направленностью, обещали очень многое, но пока дали мало, оставаясь при этом малопонятными для практикующих клиницистов.

Между тем учёные нередко ощущают, что движутся по кругу, когда каждое новое открытие возвращает их к исходной точке, то есть к знанию о том, что мозг является самой сложной из известных систем и ставит перед редукционистскими подходами, по-видимому, неразрешимые задачи. Получение доступа к нервной ткани на достаточно тонком уровне, чтобы понять нейрохимию и нейробиологию, сопряжено с огромными техническими и этическими трудностями. Животные модели в лучшем случае можно назвать несовершенными аналогами психических расстройств. Учитывая все эти многочисленные проблемы и многие другие, куда нам двигаться дальше, если вообще двигаться?

Один из вариантов состоит в том, чтобы посмотреть на успехи в других областях и извлечь из них релевантные уроки. Разумеется, ни одна медицинская дисциплина не является полностью аналогичной другой, и мы должны учитывать не только сходства, но и различия. Можно задаться вопросом, действительно ли трудности, с которыми сталкивается наука о психическом здоровье, настолько уникальны и столь сложны, как нам иногда кажется. Если это не так, то опыт других медицинских областей может помочь понять, какие подходы способны ускорить прогресс и в психиатрии.

Другие примеры 

Вероятно, онкология является наиболее обеспеченной ресурсами областью медицинских исследований, и именно в ней достигаются впечатляющие успехи в понимании лежащей в основе заболеваний биологии и в разработке на этой основе новых методов лечения. Диагнозы, основанные на данных, и понимание клеток происхождения болезни позволили выделить молекулярные подтипы внутри опухолей и разработать молекулярно-таргетные методы терапии.

Одним из наиболее серьёзных препятствий в лечении рака является гетерогенность опухоли. Предыдущие поколения говорили о раке таких органов, как лёгкое или печень. Современная онкология признаёт существование больших гистологических и генетических различий между внешне сходными опухолями, например при аденокарциноме молочной железы. Другим историческим заблуждением было представление о том, что такая опухоль является неизменной массой клональных раковых клеток.

В действительности большинство солидных опухолей представляет собой мозаику различных клеточных популяций, каждая из которых обладает собственным набором генетических мутаций, экспрессией рецепторов и другими характеристиками. Это внутреннее и постоянно меняющееся разнообразие является одним из главных двигателей терапевтической резистентности. Химиотерапия, уничтожающая одну субпопуляцию опухолевых клеток, может оставить другую, более устойчивую субпопуляцию, которая затем начинает разрастаться, что приводит к рецидиву болезни и формированию летального фенотипа.

Дополнительную сложность создаёт микроокружение опухоли. Раковые клетки существуют в сложной экосистеме нераковых клеток, кровеносных сосудов и внеклеточного матрикса. Эта среда может защищать их как от иммунной системы организма, так и от эффектов химиотерапии и лучевой терапии. Например, некоторые клетки микроокружения могут выделять сигналы, подавляющие иммунный ответ, тогда как другие способны формировать плотный физический барьер, мешающий лекарствам достигать опухоли.

Ещё одним критически важным фактором является время постановки диагноза. Раковые опухоли, расположенные в поверхностных тканях, например в молочной железе или коже, легче диагностировать на ранних стадиях, чем опухоли глубоких органов, таких как поджелудочная железа, яичники и некоторые виды рака лёгкого, которые на ранних стадиях часто сопровождаются неопределёнными симптомами или вообще протекают бессимптомно. Такой «тихий» рост означает, что к тому времени, когда человек начинает чувствовать недомогание и обращается за медицинской помощью, рак уже нередко достигает продвинутой стадии.

Отсутствие эффективных методов раннего скрининга для многих таких глубоких опухолей ещё больше усугубляет проблему, что часто приводит к уже закрепившемуся и распространённому заболеванию и плохим клиническим исходам. Проблема опухолей глубоких органов не ограничивается трудностью своевременного распознавания со стороны самого пациента. Визуализация, биопсия и хирургическое вмешательство при поверхностных опухолях технически проще, чем при опухолях глубоких органов. Кроме того, ранние стадии рака лечить значительно легче, чем поздние.

И всё же у онкологических исследований были ключевые преимущества, которые удалось обратить в свою пользу, что привело к лучшему пониманию заболеваний, развитию профилактики и лечения, а также к продлению и улучшению качества жизни бесчисленного множества людей по всему миру. К ним относится физическое наличие опухоли, резко контрастирующее с более абстрактными проявлениями большинства психических расстройств. Какими бы сложными ни были системные проявления злокачественного процесса, обычно существует идентифицируемый первичный очаг. Исследования рака также иногда выигрывали от возможности выявлять относительно небольшое число факторов риска с крупным эффектом, таких как курение для рака лёгкого и мочевого пузыря или солнечная инсоляция для меланомы. Это облегчает понимание пересечения факторов риска с патофизиологией.

Более того, онкология наиболее интенсивно инвестировала в такие состояния, как рак молочной железы, которые обладают характеристиками, облегчающими достижение успеха. Последовательно выбирались идентифицируемые подтипы опухолей, например эстроген-рецептор-положительный и HER2-положительный рак молочной железы, что привело к созданию терапий, направленных на эти рецепторы и значительно улучшающих выживаемость. Более того, хотя HER2-таргетные препараты первоначально разрабатывались для лечения рака молочной железы, в настоящее время они применяются и при подгруппах ряда других солидных опухолей, не связанных с молочной железой, например желудка, толстой кишки, желчных путей и немелкоклеточного рака лёгкого, благодаря выявлению гиперэкспрессии HER2, его амплификации или мутаций в этих опухолях.

Важно, что эти подтипы можно идентифицировать с помощью анализов, которые рутинно выполняются в патоморфологических лабораториях. Успех при этих отобранных подтипах позволил построить первый мост, по которому область затем смогла перейти к следующим соседним мишеням. Иначе говоря, поле выбрало победителей и, извлекая из них уроки, последовательно переходило к другим подтипам и новым задачам. Ревматология и неврология также дают примеры сложных состояний, изначально описанных через симптомы и синдромы, но затем уточнённых на основе биологических находок, что позволило постепенно накапливать таргетные методы лечения.

Уроки онкологии 

Итак, чему психиатрия может научиться у онкологии? Повторяя и признавая оговорку о том, что между психическим здоровьем и онкологией существуют большие различия и что не все экстраполяции возможны или уместны, начнём с гетерогенности и выделения подтипов. Вряд ли кто-то поверит, что наша нынешняя нозология хоть сколько-нибудь приблизилась к «рассечению природы по естественным швам». Феноменология, хотя и остаётся ценным методом для выявления значимых характеристик психических расстройств, имеет ограничения в отношении определения подтипов.

Так называемые биомаркеры «сверху вниз», такие как данные визуализации, периферические маркеры крови и другие, до настоящего времени не смогли ни дифференцировать основные расстройства, ни выявить согласованные подгруппы с клинически полезной чувствительностью или специфичностью. Однако, возможно, мы упустили из виду то, что можно назвать биомаркерами «снизу вверх». В данном контексте биомаркер «снизу вверх» можно определить как такой, который благодаря измеримой характеристике позволяет выделить различные подгруппы.

Для целей данного рассуждения мы предполагаем, что наиболее недооценённым и одновременно наиболее многообещающим биомаркером «снизу вверх» является отличный ответ на лечение. В онкологии уже изучались пациенты с исключительным терапевтическим ответом, и в ряде случаев с этим ответом были связаны специфические молекулярные особенности. Влияние этих открытий было ограничено небольшим числом участников в таких исследованиях, и, вероятно, для дальнейших прорывов потребуются объединённые глобальные усилия.

В контексте психических расстройств одним из примеров является литий. Он обладает узким профилем эффективности при биполярном расстройстве, при этом имеются лишь намёки на его полезность при подтипе высокорецидивирующей униполярной депрессии. Можно было бы изучать пациентов с кататонией, обсессивно-компульсивным расстройством, депрессией или шизофренией, демонстрирующих выраженный ответ на лечение. Однако способность к чёткому разделению в психиатрии слабее, чем в онкологии, по нескольким причинам.

Во-первых, отличный ответ на литий, когда он действительно возникает, по-настоящему трансформирует жизнь и заметен даже со стороны. В этом контексте употребление термина «ответ» скорее соответствует понятию восстановления, то есть устойчивого исчезновения симптомов, уменьшения числа рецидивов и восстановления функциональной способности. Очевидным смешивающим фактором является плацебо-ответ. В какой-то степени эту проблему смягчает использование таких инструментов, как шкала Alda, которая учитывает течение болезни на протяжении жизни, а не просто изменение в рамках одного индексного эпизода. Ответ, оцениваемый во времени, с большей вероятностью отражает истинный терапевтический эффект, поскольку плацебо-ответы, как правило, кратковременны.

Хотя очевидно, что многие люди с разными расстройствами могут демонстрировать выдающийся ответ на лечение, порог ответа при депрессии располагается скорее на континууме, где уменьшение симптомов на 50 процентов обычно считается ответом. Аналогично, при шизофрении ответ часто определяется как снижение на 20 процентов по такой шкале, как Шкала позитивных и негативных синдромов. Дополнительная сложность, связанная с антидепрессантами и антипсихотиками, состоит в их предполагаемой полезности при гораздо более широком спектре расстройств, что делает их значительно менее точным инструментом. Если говорить о спринтерской гонке за выбор победителя, то литий, вероятно, выигрывает её буквально на волосок.

Очевидная привлекательность биомаркера терапевтического ответа состоит в том, что он по определению указывает на успешное воздействие на биологию индексного расстройства. В этом отношении литий является одним из немногих препаратов в психиатрии, который действительно модифицирует течение заболевания. Это справедливо как в отношении его способности предотвращать прогрессирование самого психического расстройства, то есть нейропрогрессирование, так и в отношении часто сопутствующих соматических заболеваний, то есть соматопрогрессирование.

Если следовать аналогии с подтипами рака молочной железы, имеет смысл максимально уменьшать гетерогенность, сосредоточиваясь только на очень чётких и драматических ответах на лечение и на пациентах с очень узко определёнными заболеваниями, например с ясной, неосложнённой коморбидностью и ярко выраженной эйфорической манией. И здесь вновь применима метафора моста. Наибольшие шансы на успех в понимании нейробиологии и патофизиологии существуют у наиболее узко определённой и гомогенной группы. А успех в этой точке открывает путь к следующему подтипу, на существование которого могут указывать открытия, сделанные на первоначальном этапе работы.

Параллельно имеет смысл отдавать приоритет тем расстройствам, которые являются наиболее гомогенными, насколько вообще можно говорить о гомогенности в психиатрии. Мания встречается только при биполярном расстройстве, несмотря на спектральное перекрытие с такими состояниями, как шизофрения. Обсессивно-компульсивное расстройство также представляет собой достаточно чёткий и дискретный фенотип. Напротив, депрессия является биологической Вавилонской башней, а шизофрению, как многие утверждают, правильнее описывать во множественном числе, как «шизофрении».

Трудно назвать расстройство, в котором не встречалась бы тревога, а сниженное настроение столь же повсеместно присутствует при самых разных состояниях, вызывающих страдание. Это не умаляет важности, бремени и распространённости этих расстройств. Речь идёт о выборе наиболее близкой и выполнимой мишени, приоритет в изучении которой с наибольшей вероятностью принесёт успех и позволит извлечь ценные уроки для применения в более сложных областях. Если бы нужно было изучать столь гетерогенное расстройство, как депрессия, имело бы смысл сосредоточиться на, по-видимому, более дискретных подтипах. К ним можно отнести атипичную депрессию, меланхолию, когнитивный биотип и концепт иммунометаболической депрессии, при оговорке, что их границы в настоящее время остаются неясными и проницаемыми.

Следуя этой логике, в исследованиях, направленных на понимание нейробиологии и патофизиологии, имеет смысл исключать пациентов со значимой психиатрической или соматической коморбидностью. Хотя это снижает выполнимость исследований и, следовательно, повышает требования к ресурсам, более высокая гомогенность выборки может позволить использовать меньшие выборки, если такой подход действительно обеспечивает более высокое отношение сигнала к шуму, чем можно ожидать. Другой ценой становится ограничение обобщаемости, но и здесь применима аналогия с мостом. Если мы в конечном счёте хотим принести пользу всем, то должны тщательно и фокусированно выбирать первоначальные цели.

Имеет смысл также приоритизировать расстройства, при которых симптомы соотносятся с предполагаемыми биологическими путями. Например, у нас есть достаточно хорошее понимание цепей, вовлечённых в обсессивно-компульсивное расстройство, а митохондриальная гипотеза биполярного расстройства предполагает, что в его основе лежит нарушение биоэнергетической регуляции. При мании наблюдается избыточная генерация энергии, не связанная с требованиями среды, а при депрессии имеет место неспособность вырабатывать энергию в ответ на потребность. Это предполагает существование молекулярного переключателя между депрессией и манией, а регуляторы митохондрий в этом отношении обладают высокой очевидной валидностью. Они уже известны, что позволяет сузить необходимый исследовательский фокус.

Возвращаясь к упомянутой выше концепции системной биологии, учитывая многообразие вовлечённых биологических путей, имеет смысл отдавать приоритет методологическим подходам, способным захватить эту сложность, а также аналитическим стратегиям, приспособленным к работе с ней. Технологии «омикс» становятся всё более зрелыми, включая транскриптомику, липидомику и протеомику. Адаптация этих подходов к жидкостной биопсии имеет критическое значение для разработки инструментов, которые могли бы способствовать молекулярному описанию психических расстройств и мониторингу ответа на лечение. Кроме того, большие данные и аналитические подходы машинного обучения обладают потенциалом как новые методы работы с многомерными массивами данных.

Раннее выявление рака имеет решающее значение. Многие его виды, включая рак молочной железы, рак кишечника и меланому, имеют отличный прогноз, если обнаруживаются и лечатся до распространения. Интуитивно привлекательно следовать этой логике и в психиатрии. Существуют некоторые данные о том, что раннее лечение расстройств, включая биполярное расстройство, такими препаратами, как литий, связано с лучшим прогнозом. Вероятно, то же справедливо и для шизофрении, хотя для депрессии данные значительно менее ясны. Имеются также некоторые, хотя и пока ещё развивающиеся, данные о том, что существуют биологические процессы, специфичные для отдельных расстройств, а также процессы, связанные с нейропрогрессированием индексных расстройств, пусть и с некоторой размытостью и перекрытием границ.

По этой причине, вероятно, имеет смысл сосредоточиться на более ранних стадиях заболевания. Это особенно важно в контексте модифицирующей заболевание терапии, конечной целью которой является изменение траектории болезни и улучшение долгосрочных исходов. Наконец, отличный терапевтический ответ может стать мощным инструментом для успешных трансдиагностических исследований, учитывая, что ряд методов лечения обладает междиагностической полезностью.

По аналогии с важностью опухолевого микроокружения критически необходимо будет точно и всесторонне учитывать психиатрический экспозом. Существует множество социальных, средовых и поведенческих факторов, влияющих на риск развития и течение психических расстройств. Биологически информированный подход к психическому здоровью не отрицает эти факторы, а, напротив, принимает их во внимание. Хотя стратегии отбора и критерии включения должны приоритизировать гомогенность, необходимо признавать, что на психические расстройства влияет поражающее воображение множество факторов, и по возможности эти факторы следует выявлять, измерять и учитывать в анализе.

В конечном счёте ориентированный на пациента подход прецизионной медицины, подобный тому, который применяется в онкологии, молекулярно информированный и включающий определение наиболее значимых исходов наряду с информацией о конкретном человеке и особенностях его заболевания, даёт надежду на уход от шаблонных универсальных схем лечения к персонализированному назначению правильного лечения в правильное время и в правильной дозе.

Критически важным остаётся ресурсное обеспечение исследований. По оценкам, глобальные инвестиции в исследования психического здоровья составляли 3,7 миллиарда долларов США в год в период 2015–2019 годов, при этом чуть более половины, то есть 56 процентов, приходилось на фундаментальные исследования и изучение этиологии. Для сравнения, инвестиции в онкологические исследования в сопоставимый период, с 2016 по 2020 год, составляли в среднем 4,9 миллиарда долларов США, из которых 73,5 процента направлялись на открытые доклинические исследования, обычно лабораторные.

Таким образом, значительная доля финансирования идёт на понимание фундаментальных механизмов рака, что позволяет инновациям развиваться. Эти исследования критически важны для достижения глубокого и нюансированного понимания, приводящего к выявлению причин и возможных терапевтических мишеней, а это, в свою очередь, способствует разработке новых потенциальных лечебных вмешательств. К счастью, мы можем использовать инвестиции, уже сделанные в хорошо финансируемых областях, таких как онкология, и переосмысливать технологические, методологические и концептуальные разработки для продвижения психиатрических исследований. Одним из способов стимулировать такой прогресс является содействие перекрёстному обмену между дисциплинами, которые на первый взгляд кажутся далекими друг от друга.

Итак, если посмотреть на пересечение этих кругов, где они сходятся? Люди с классической биполярной манией первого типа, высоко чувствительной к литию, по-видимому, представляют собой прототип наиболее перспективной мишени для приоритетного изучения, вероятно, на ранних стадиях. В конечном счёте нам следует стремиться к выявлению «выигрышных ставок» в основных клинических областях психиатрии, то есть нахождению надёжного маркера или характеристики, например отличного ответа на конкретное лечение, в рамках определённых подгрупп пациентов, будь то биполярное расстройство, психоз, обсессивно-компульсивное расстройство и так далее. Задача раскрытия нейробиологии психических расстройств и без того чрезвычайно трудна. Мы утверждаем, что некоторые трещины в этой стене уже существуют. Возможно, нам следует идти туда, где сквозь них уже пробивается луч света.

Перевод: Касьянов Е. Д.

Источник: Berk M, Williams ED, Boyce N. Targeting best bets for psychiatric research: lessons from oncology. Br J Psychiatry. 2025 Dec 19:1-3. doi: 10.1192/bjp.2025.10521. Epub ahead of print. PMID: 41416652.