Геномика тревожных расстройств: от лимбической системы до дофаминовых рецепторов

В журнале Nature Genetics опубликовано крупнейшее на сегодняшний день многоэтническое геномное исследование тревожных расстройств. В анализ включено более 1,2 миллиона участников, из них 97 383 случая тревожных расстройств пяти континентальных групп. Исследование подтвердило, что тревожные расстройства характеризуются выраженной полигенностью и фенотипической гетерогенностью.

В европейской подвыборке выявлено 40 независимых геномно-значимых вариантов, из которых 29 являются новыми. Кросс-популяционный анализ добавил ещё 10 новых локусов. Среди наиболее значимых сигналов выделены варианты вблизи LINC01360, CNTN5 и rs4702, ассоциированный с регуляцией FURIN. Последний локус демонстрирует связь с регуляцией созревания BDNF, что биологически согласуется с современными моделями нейропластичности при тревожных и аффективных расстройствах. Отдельно подтверждена роль DRD2 в мозжечке, что подчёркивает значение дофаминергической регуляции в патогенезе тревоги.

Анализ тканевой и клеточной специфичности показал обогащение наследуемости генами, экспрессирующимися в лимбической системе, коре больших полушарий, мозжечке, энторинальной коре и стволе мозга. Транскриптомные и протеомные анализы выявили 115 генов с признаками регуляторной связи с тревогой. Наиболее убедительные конвергентные сигналы получены для CTNND1, CNNM2, RAB27B, NEK4 и DRD2. Протеомные результаты продемонстрировали обогащение по синаптическим структурам и процессам, что усиливает представление о синаптической дисрегуляции как ключевом механизме.

Полигенный риск тревоги, рассчитанный на основе европейского общего фактора, воспроизводился в африканских, смешанных американских и восточноазиатских группах. Отношение шансов для верхнего квинтиля полигенного риска по сравнению с нижним составило 1,79 в европейской выборке и 1,23–1,69 в других популяциях, при уменьшении эффекта пропорционально генетической дистанции между обучающей и целевой популяцией. Это подтверждает переносимость полигенной архитектуры, но также подчёркивает ограничение прогностической точности вне европейских выборок.

Исследование выявило выраженное перекрытие тревоги с большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством и шизофренией. По оценкам MixeR, около 90% влиятельных вариантов тревоги перекрываются с депрессией. Локальные генетические корреляции выявлены в 35 геномных регионах, причём часть плейотропных механизмов является общими для нескольких психических расстройств, а часть демонстрирует относительную специфичность.

Широкий феномный анализ показал значимые генетические корреляции тревоги не только с психиатрическими фенотипами, но и с соматическими состояниями, особенно желудочно-кишечными и болевыми синдромами. Это подтверждает биологическую основу клинически наблюдаемой коморбидности и подчёркивает системный характер тревожной уязвимости.

В целом работа демонстрирует, что тревожные расстройства обладают сложной, многокомпонентной генетической архитектурой, включающей регуляцию дофаминергических путей, синаптической пластичности и транскриптомной регуляции в лимбико-кортикальных структурах. Многоэтнический дизайн позволил расширить число локусов риска и уточнить их функциональную интерпретацию. Таким образом, это исследование подтверждает нейробиологическую основу тревожных расстройств, их глубокую генетическую связь с депрессией и другими психическими расстройствами и необходимость дальнейшего развития стратифицированных биологических моделей тревоги.

Перевод: Касьянов Е. Д.

Источник: Friligkou E, L?khammer S, Cabrera-Mendoza B, Shen J, He J, Deiana G, Zanoaga MD, Asgel Z, Pilcher A, Di Lascio L, Makharashvili A, Koller D, Tylee DS, Pathak GA, Polimanti R. Gene discovery and biological insights into anxiety disorders from a large-scale multi-ancestry genome-wide association study. Nat Genet. 2024 Oct;56(10):2036-2045. doi: 10.1038/s41588-024-01908-2. Epub 2024 Sep 18. PMID: 39294497; PMCID: PMC12139100.