Циркадные ритмы представляют собой эндогенные биологические колебания с периодом около 24 часов, которые влияют на большинство физиологических процессов, происходящих в организме человека,

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель рабочей группы по разработке Клинических рекомендаций RUSSCO, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Циркадные ритмы представляют собой эндогенные биологические колебания с периодом около 24 часов, которые влияют на большинство физиологических процессов, происходящих в организме человека, обеспечивая его благополучие и здоровье. У млекопитающих циркадные ритмы регулируют сон-бодрствование, отдых-активность, аппетит, мышечную и когнитивную работоспособность, температуру тела, гормональную секрецию, клеточный метаболизм, пролиферацию и гибель клеток, а также продукцию, функционирование и транспорт иммунных клеток. Циркадные ритмы демонстрируют точные 24-часовые периоды, синхронизируясь с 24-часовыми циклами окружающей среды и особенно – с регулярным чередованием света и темноты. Другие факторы окружающей среды, влияющие на циркадные ритмы, включают в себя физическую активность и отдых в определенное время, социально-профессиональные и семейные взаимодействия, а также режим питания. Циркадная координация и адаптация к сигналам окружающей среды в основном осуществляются через супрахиазматические ядра, расположенные в зрительном перекресте головного мозга. Зависимые от этих ядер ритмические сигналы координируют генетические молекулярные часы, находящиеся внутри каждой клетки млекопитающих, в результате чего образуется иерархическая сеть часов, составляющая циркадную систему синхронизации. Каждая клетка млекопитающих наделена молекулярными часами, включающими 15 генов (NPAS2, PER2, DBP, ARNTL, PER3, NR1D1, CRY1, NR1D2, CLOCK, CRY2, BHLHE40, PER1, BHLHE41, RORA и TIMELESS), которые, взаимодействуя друг с другом посредством транскрипции в определенное время, регулируют важнейшие внутриклеточные физиологические процессы, такие как пролиферация, репарация ДНК, апоптоз и аутофагия.

Эффект любого лекарственного средства определяется циркадной регуляцией механизмов абсорбции, распределения, метаболизма, элиминации и токсичности на молекулярном, тканевом и органном уровнях. Циркадные ритмы влияют на процессы биоактивации, детоксикации и элиминации на транскрипционном, белковом и ферментативном уровнях в печени, главном органе, метаболизирующем лекарственные средства, а также в кишечнике, почках, легких и т.д. Ранее были проведены многочисленные исследования, включая рандомизированные, с целью определения влияния циркадных ритмов на эффективность химиотерапии и определения времени максимальной активности и минимальной токсичности противоопухолевых препаратов. Большинство исследований предоставили доказательства снижения токсичности, вызванной хрономодулированной химиотерапией без потери противоопухолевой эффективности. В ходе проведенных в последнее время клинических исследований и наблюдений была отмечена достоверная тенденция увеличения времени до прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) у больных, получавших иммунотерапию и иммунохимиотерапию в утренние и дневные часы в сравнении с пациентами, которые получали лечение вечером. В настоящее время семнадцать из восемнадцати ретроспективных исследований сообщают об увеличении PFS и OS при проведении иммунотерапии в утренние-дневные часы у больных с различными локализациями опухоли (рис.1).

Рисунок 1. Сравнение медиан PFS и OS при проведении иммунотерапии различных опухолей в ранние (синий цвет) и поздние часовые интервалы (фиолетовый цвет) [1].

И вот только что были опубликованы результаты китайского рандомизированного исследования III фазы LungTIME-C01, включившего 210 пациентов, не получавших ранее лечения по поводу немелкоклеточного рака легкого IIIC-IV стадий без драйверных мутаций [2]. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 либо в группу раннего, либо в группу позднего начала лечения, определяемого введением первых четырех циклов анти-PD-1 препарата до или после 15:00. Пациенты исключались из исследования, если у них имелись симптоматически активные метастазы в центральной нервной системе, пневмонит, требующий глюкокортикоидной терапии, или активное аутоиммунное заболевание. Пембролизумаб или синтилимаб (200 мг) вводили каждые три недели до прогрессирования заболевания, смерти или возникновения непереносимых побочных эффектов. Синтилимаб (Тайвит®) – это гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое блокирует рецептор PD-1. Разработанный совместно компаниями Innovent Biologics и Eli Lilly, он одобрен в Китае для лечения рецидивирующей/рефрактерной лимфомы Ходжкина и различных солидных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого и рак желудка. Иммунотерапию комбинировали с химиотерапией каждые три недели в зависимости от гистологического типа. Пациенты с плоскоклеточным раком получали карбоплатин (AUCx5) и наб-паклитаксел (200 мг/м2). Пациенты с гистологически подтвержденной аденокарциномой получали карбоплатин (AUCx5) и пеметрексед (500 мг/м2) с последующей поддерживающей терапией пеметрекседом после 4-го цикла. Первичной конечной точкой была медиана PFS (ВБП), а вторичными конечными точками – медиана OS и частота объективного ответа (ЧОО).

Среди 210 рандомизированных пациентов с медианой возраста 60 лет в общем хорошем состоянии (PS 0/1) преобладали мужчины (90%), стадия IV (80%), плоскоклеточный рак (55%). Большинство пациентов (n=162, 77,1%) получали синтилимаб, в то время как 48 пациентов (22,9%) получали пембролизумаб. Все пациенты получили первые четыре цикла иммунохимиотерапии в пределах установленного протоколом временного окна (до или после 15:00). Медианное время начала инфузии ингибиторов контрольных точек иммунитета в группах с ранним и поздним временным окном составило 10:55 (7:34-14:00) и 15:57 (15:00-20:39) соответственно. Поддерживающая терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI) была назначена 98,1% пациентов в группе раннего начала терапии и 96,2% пациентов в группе позднего начала терапии. Большинство пациентов, отнесенных к группе раннего начала терапии, продолжали получать инфузии преимущественно до 15:00, в то время как пациенты в группе позднего начала терапии преимущественно получали их после 15:00, несмотря на отсутствие в протоколе каких-либо положений о начале терапии после четвертого цикла.

При медиане наблюдения 28,7 мес. медиана PFS составила 11,3 мес. в группе раннего ведения и 5,7 мес. в группе позднего, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 40% (HR=0,60; р<0,001). Медиана OS составила 28,0 и 16,8 мес. соответственно с достоверным снижением относительного риска смерти на 42% (HR=0,58; р<0,001). При многофакторном анализе OS во всех изученных подгруппах отмечался выигрыш при раннем назначении иммунотерапии. Объективный противоопухолевый эффект был зарегистрирован у 69% больных при раннем и у 56% при позднем введении иммунотерапии (р=0,046). Связанные с лечением нежелательные явления соответствовали установленному профилю безопасности, не отмечено существенной разницы в частоте серьезных осложнений между двумя группами. Иммунофенотипирование периферической крови показало, что ранние инфузии иммунотерапии были связаны с повышением уровня циркулирующих CD8+ Т-клеток и более высоким соотношением активированных (CD38+ HLA-DR+) к истощенным (TIM-3+PD-1+) CD8+ Т-клеткам. Эти изменения в субпопуляциях Т-клеток, вероятно, отражают повышенную цитотоксическую активность и могут частично объяснить улучшенную клиническую эффективность, наблюдаемую в группе раннего введения иммунотерапии. Ранее проведенные исследования также связывали более высокие показатели периферических CD8+ Т-клеток с улучшенным ответом опухоли на ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Рисунок 2. Кривые PFS в зависимости от времени введения иммунотерапии.

Рисунок 3. Кривые OS в зависимости от времени введения иммунотерапии.

Таким образом, получено еще одно свидетельство о влиянии циркадных ритмов на результаты противоопухолевого лекарственного лечения. В частности, введение ингибиторов контрольных точек в утренние и ранние дневные часы достоверно и значительно повышает эффективность иммунохимиотерапии немелкоклеточного рака легкого в сравнении с введением после 15:00. В китайском исследовании медиана времени введения в ранней группе составила 10:55, т.е. половина больных получила лечение до этого времени. Вряд ли можно рассчитывать на разницу в результатах терапии при ведении препаратов в 14:00 и 16:00. Вероятно, выигрыш был получен за счет пациентов, лечившихся в утренние и ранние дневные часы (до 12:00). Это на первый взгляд простое правило – лечи утром, чтобы достигнуть большего противоопухолевого эффекта, – не так просто внедрить в нашу клиническую практику дневных стационаров, которые и осуществляют большинство курсов химиоиммунотерапии. В условиях большого числа пациентов, бюрократических процедур получения препаратов и последующего их разведения многие больные начинают лечение во второй половине дня. Но даже в этих условиях следует стараться соблюсти первоочередность введения иммунотерапии при лечении всех нозологий, так это позволяет достигнуть лучших результатов терапии.

Источники:

1. Karabou? A, Innominato PF, Wreglesworth NI, et al. Why does circadian timing of administration matter for immune checkpoint inhibitors’ efficacy? British Journal of Cancer. 2024, 131: 783-796.
2. Huang Z, Zeng L, Ruan Z, et al. Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nature Medicine. Published online: February 2, 2026.

Источник: rosoncoweb.ru

Комментарии: