Активация иммунных клеток в мозге может способствовать образованию новых нейронов в гиппокампе

Один из участков мозга взрослых млекопитающих, где происходит нейрогенез, — субгранулярная зона (СГЗ) гиппокампа. Ученые из США и Германии исследовали роль микроглии в образовании новых нейронов СГЗ. В экспериментах на взрослых мышах они показали, что подавление сигналинга TGF-? в микроглии вызывает ее активацию и пролиферацию и способствует нейрогенезу в этом участке мозга, что, в свою очередь, влияет на поведение и память животных.

Исследователи из США и Германии показали, что подавление сигналинга TGF-? в микроглии мышей изменяет профиль ее транскрипционной активности и временно стимулирует нейрогенез в субгранулярной зоне гиппокампа. Иначе говоря, иммунные клетки в головном мозге взрослой особи могут регулировать образование новых нейронов. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Долгое время велись споры о том, обладает ли мозг взрослого млекопитающего способностью к нейрогенезу. Затем было показано, что образование нейронов во взрослом мозге происходит в субвентрикулярной зоне (область стенки боковых желудочков мозга) и субгранулярной зоне (СГЗ) — области в гиппокампе между слоем гранулярных клеток и хилусом зубчатой извилины.

Гиппокамп — отдел мозга, отвечающий за обучение и память, а нейрогенез в СГЗ связывают с такими важными функциями ЦНС, как обучение и память, различение образов, аффективное поведение и забывание. Считается, что нейрогенез у взрослых играет критическую роль в модулировании нейропластичности — способности мозга к адаптации, обучению и восстановлению после повреждений. Физические упражнения, сон и обучение, могут стимулировать нейрогенез, в то время как стресс и старение могут его снижать. В то же время усиленный нейрогенез может быть как полезным, так и вредным.

Активно обсуждается роль, которую играет в нейрогенезе воспаление при заболевании или травме. Хотя влияние реактивной микроглии на нейрогенез субвентрикулярной зоны недавно изучалось, ее роль в нейрогенезе СГЗ изучена менее подробно.

Микроглия — это клетки врожденного иммунитета в головном мозге, первая линия защиты при том или ином стрессе. Благодаря своей способности воспринимать изменения в микросреде мозга и реагировать на них микроглия является главным регулятором самых разных процессов в ЦНС, от иммунного ответа до синаптического прунинга. В разных исследованиях было показано ее участие в нейрогенезе.

Ранее авторы статьи и другие ученые показали, что изменение сигналинга TGF-? нарушает гомеостаз микроглии, ее транскриптомные профили становятся сходными с профилями стареющих клеток. В новом исследовании они поставили задачу определить, может ли манипулирование сигнальным путем TGF-? в микроглии напрямую влиять на нейрогенез у взрослых особей в СГЗ. Они не только создали мышиную модель, в которой подавление сигналинга TGF-? вызывало нейрогенез, но и оценили функциональные результаты этого усиленного нейрогенеза в поведенческих тестах, а также исследовали молекулярные пути, которые могут отвечать за данный эффект.

Авторы получили мышей, у которых можно было индуцировать в микроглии нокаут ALK5, рецептора TGF-? 1 типа. Нокаут приводил к микроглиозу (пролиферации и активации микроглии), который сопровождался временным усилением нейрогенеза в гиппокампе.

Рецептор ALK5 может опосредовать передачу сигналов и других лигандов, помимо TGF-?1, но рецептор 2 типа, T?RII, взаимодействует только с TGF-?1. Однако нокаут этого рецептора, как и самого лиганда TGF-?1 также приводил к увеличению количества незрелых нейронов в нише гиппокампа.

Авторы показали, что микроглия обеспечивает не усиленную пролиферацию стволовых клеток и клеток-предшественников нейронов, а повышенную выживаемость незрелых нейронов.

Секвенирование РНК отдельных клеток гиппокампа у контрольных мышей и мышей с индуцированными нокаутами показало, что для нейрогенеза не требовалось повышение экспрессии IGF-1 или TNF-? в микроглии. Однако у нокаутных мышей с повышенным нейрогенезом выросла экспрессия генов, связанных с эпилепсией, и снизилась активность пути PTEN-mTOR.

Тестирование в приподнятом крестообразном лабиринте выявило у мышей с нокаутом ALK5 или TGF-?1 поведение, которое может быть интерпретировано как снижение тревожности либо снижение торможения исследовательской активности. Эти мыши также продемонстрировали нарушение обучения и памяти.

Таким образом, микроглия, активированная подавлением сигналинга TGF-?, может стимулировать (а не только подавлять) нейрогенез в гиппокампе у взрослых. Долгосрочная цель авторов — использовать регуляцию нейрогенеза в терапевтических целях и для продления активного долголетия. В настоящее время, как сообщается в пресс-релизе, они разрабатывают органоиды человека с интегрированной микроглией для будущих исследований.

В инфантильной амнезии «виновата» микроглия