В инфантильной амнезии «виновата» микроглия

Уже известна роль микроглии в постнатальном развитии мозга — она направленно удаляет некоторые синапсы, регулируя нормальную нейропластичность. Группа под руководством ирландских ученых показала, что микроглия отвечает также за инфантильную амнезию, то есть забывание событий, пережитых в младенчестве. В опытах с контекстным обусловливанием страха 17-дневные мыши со временем утрачивали выученную реакцию замирания, и это было ассоциировано с активацией микроглии. У взрослых мышей такого забывания не наблюдалось, как и изменений в микроглии. Ингибирование микроглии у молодых мышей приводило к формированию более стабильных энграмм (структурных ансамблей памяти), и реакция замирания сохранялась — мыши не забывали контекст. 

Инфантильная амнезия, то есть неспособность вспомнить события раннего детства, — характерная черта постнатального развития мозга человека и ряда других млекопитающих. Известно, что в постнатальной пластичности синапсов важную роль играет микроглия, и группа под руководством ирландских ученых проверила ее возможную связь с инфантильной амнезией. 

Эксперименты проводили на мышах в классической парадигме контекстного обусловливания страха. Авторы работы обучили молодых (17-дневных) и взрослых (в возрасте 5–6 недель) мышей — животные получали несколько ударов электрическим током в одном и том же контексте. Через три, пять или восемь дней их помещали в тот же контекст, чтобы оценить сохранность реакции по замиранию мышей. Как и ожидалось, у молодых мышей реакция ослабевала вплоть до полного забывания, а у взрослых оставалась стабильной. 

Окрашивание срезов мозга на маркер микроглии Iba1 выявило разницу между молодыми и взрослыми мышами. Только у молодых животных менялась морфология микроглии в зубчатой извилине гиппокампа и в миндалевидном теле, а именно ветвление и длина филаментов. 

Экспрессия CD68 — маркера фаголизосом, по уровню которого можно оценить активность микроглии, — возрастала по мере забывания «детских» воспоминаний у мышей, и авторы предположили, что инфантильная амнезия обусловлена именно активностью микроглии. Для проверки этой гипотезы они давали мышатам миноциклин — антибиотик тетрациклинового ряда, ингибирующий микроглию.

На обучение препарат не влиял — мыши, получавшие миноциклин, на первый день замирали так же, как и контрольные. Однако через восемь дней их реакция на контекст сохранялась, тогда как контрольные животные утрачивали ее. 

Иммуногистохимия срезов мозга через восемь дней после начала эксперимента показала, что в микроглии гиппокампа уровень экспрессии CD68 ниже, чем в контроле. 

Чтобы уточнить полученный результат, исследователи вмешались в коммуникацию между микроглией и нейронами более специфично. Известно, что важную роль в ней играет хемокин CX3CL1, экспрессируемый нейронами, и его рецептор CX3CR1 на клетках микроглии. Молодые мыши, получавшие селективный антагонист CX3CR, также сохраняли память и через восемь дней после обучения замирали намного более выраженно, чем мыши из контрольной группы.

При помощи Cre-зависимого мечения энграмм в мозге мышат авторы установили, что миноциклин приводит к формированию более крупных энграмм в миндалевидном теле, а также способствует их реактивации. Количество контактов микроглиальных клеток с клетками энграммы, наоборот, снижалось. Ученые предполагают, что ослабленное взаимодействие микроглии с энграммой способствует стабилизации последней. 

Ранее эта же группа ученых показала на мышах, что активация иммунной системы матери препятствует инфантильной амнезии у потомства мужского пола. Как и в предыдущей работе, ученые вводили беременным самкам мыши поли(I:C) — синтетическую нуклеиновую кислоту, стимулирующую противовирусный ответ. Затем они исследовали, как постнатальное ингибирование микроглии повлияет на память потомства. 

Мышатам в возрасте вплоть до 14 дней добавляли миноциклин в питьевую воду, а в возрасте 17 дней проводили опыты с обусловливанием страха. Оказалось, что уровень замирания снижался у мышей, переживших активацию материнского иммунитета и получавших миноциклин. Иными словами, фенотип инфантильной амнезии у них восстанавливался при подавлении микроглиальной активности. На память мышей из контрольной группы раннее постнатальное действие миноциклина не повлияло.

Однако отсутствие инфантильной амнезии — не единственное последствие активации материнского иммунитета при беременности. В уже упомянутой прошлой работе было показано, что у мышат развиваются признаки расстройств аутистического спектра (РАС). Ученые показали, что миноциклин смягчает их проявления. Мышата, получавшие его с 0 по 14-й день жизни, демонстрировали больше интереса к социальным взаимодействиям. Склонность к закапыванию шариков — еще один классический признак, — наоборот, снижалась. 

Полученные результаты указывают на роль микроглии в развитии инфантильной амнезии. Активность микроглии в раннем постнатальном периоде модулирует формирование энграмм, снижая их сохранность. Ингибирование микроглии блокировало инфантильную амнезию и позволяло воспоминаниям сохраниться. Что интересно, такое же воздействие на аномальную активность микроглии в мышиной модели РАС, наоборот, восстанавливало утраченную инфантильную амнезию. Все это подчеркивает тесную взаимосвязь между функциями микроглии и работой памяти.