Миллионы людей во всем мире являются носителями генетических мутаций, которые ослабляют их иммунную систему

Майкл Левин только начал работать детским врачом-инфекционистом в Лондоне, когда ему срочно позвонили из больницы на Мальте. Это было в начале 1980-х годов, и к ним поступил маленький мальчик с симптомами тяжелой инфекции, которая распространялась по его телу, поражая множество органов и тканей. Но врачи не могли обнаружить никаких следов возбудителя. Мальчика доставили в больницу, где работал Левин, для дальнейшего обследования. К удивлению Левина и его коллег, причиной была обычная бактерия Mycobacterium fortuitum, которая живет в воде и почве и обычно безвредна. “Все подвержены их воздействию, но почти никто не заболевает”, - говорит Левин, который сейчас работает в Имперском колледже Лондона.

Несмотря на интенсивное лечение, мальчик в конце концов скончался. Этот случай иллюстрирует вопрос, который десятилетиями мучил врачей: почему некоторые люди серьезно заболевают от инфекций, которые не причиняют вреда другим? Что такого в иммунной системе некоторых людей, что делает их восприимчивыми? И как эти различия могут повлиять на то, как врачи пытаются предотвратить или вылечить заболевание? Как выяснилось, у мальчика с Мальты были брат и двоюродный брат, которые также тяжело заболели микобактериальной инфекцией.

После долгих лет поисков Левин и его коллеги в конце концов определили, что сделало этих детей такими больными: генетическая мутация, влияющая на рецептор интерферона-гамма, иммунную молекулу с множеством функций, включая регулирование воспаления. Вскоре после этого группа ученых во Франции обнаружила, что подобные мутации были ответственны за редкие случаи тяжелого заболевания, вызванного другим видом микобактерий — на этот раз ослабленной формой, используемой в качестве вакцины против туберкулеза.

С тех пор исследователи собрали обширную библиотеку мутаций в сотнях генов, которые лежат в основе "врожденных нарушений иммунитета" (ВНИ) и которые делают миллионы людей по всему миру восприимчивыми к широкому спектру инфекционных заболеваний и связанных с иммунитетом недугов, от которых многие обычные люди могут просто отмахнуться. Может показаться очевидным, что различия в иммунной системе каждого человека могут повлиять на то, насколько хорошо он борется с патогенами. Но выявление конкретных причин этого различия позволило исследователям найти способы лечения и даже профилактики тяжелых инфекций, которые раньше казались случайными, говорит Изабель Мейтс, онколог и иммунолог, изучающая ВНИ в Университете Левена в Бельгии.

Эти открытия уже начали менять клиническую практику, например, позволяя врачам проводить генетический скрининг людей на наличие соответствующих мутаций или дополнять недостающие иммунные факторы. Исследователи продолжают изучать многочисленные механизмы, с помощью которых генетические факторы способствуют развитию инфекционных заболеваний, особенно в случаях, угрожающих жизни. “Мы все больше и больше понимаем, что, вероятно, существуют наследственные факторы, которые предсказывают, у кого будут тяжелые реакции”, - говорит Майкл Эйберс, изучающий инфекционные заболевания в Медицинском центре Монтефиоре Эйнштейн в Нью-Йорке.

Микробная теория болезней, популяризированная Луи Пастером в девятнадцатом веке, была революционной. Осознание того, что микроорганизмы, невидимые невооруженным глазом, могут вызывать заболевания у людей, привело к принятию мер общественного здравоохранения, таких как улучшение гигиены, вакцинация и противомикробные препараты, что значительно улучшило результаты лечения людей с инфекционными заболеваниями. Но даже при наличии этих средств все еще есть люди, особенно некоторые дети и пожилые люди, которые заболевают и умирают от инфекций, которые обычно поддаются профилактике или лечению, что говорит о том, что существуют ограничения в том, что касается сосредоточения внимания в борьбе с инфекционными заболеваниями только на патогенах.

В 1950-х годах некоторые ученые уже обращали внимание на значимость хозяина, особенно в тех случаях, когда обычно безвредные микробы вызывают заболевание. С тех пор исследователи обнаружили, что одним из важнейших факторов, определяющих восприимчивость к инфекции, могут быть гены человека. Одним из наиболее известных проявлений генетических мутаций, влияющих на исход инфекции, является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) - наследственное заболевание, при котором у людей нарушается функционирование иммунной системы и которое связано с мутациями более чем в дюжине генов. Если его не лечить, это обычно приводит к смерти в возрасте до двух лет.

К счастью, ТКИД встречается редко, примерно у 1 из 50 000 новорожденных. Но наследственные мутации, которые могут вызвать проблемы в иммунной системе, встречаются гораздо чаще. За последние несколько десятилетий исследователи обнаружили врожденные нарушения иммунитета, связанные с более чем 500 генами. Помимо восприимчивости к инфекционным заболеваниям, эти мутации приводят к другим нарушениям иммунной системы, включая аутоиммунные заболевания и аллергии. Некоторые мутации ослабляют иммунную систему и снижают ее способность бороться с инфекциями. Но другие могут вызывать у людей повышенную чувствительность к инфекции, что может привести к неконтролируемым иммунным реакциям, которые могут привести к летальному исходу.

Хотя некоторые ВНИ могут вызывать общую уязвимость к патогенам, большинство из них подвергают людей риску заражения специфическими микробами, такими как микобактерии, вирус птичьего гриппа, вирус простого герпеса и бактерией Neisseria meningitidis. “Каждая инфекция имеет свой набор механизмов”, - поясняет Стивен Холланд, специализирующийся на инфекционных заболеваниях в Национальном институте здравоохранения США. “И неудивительно, что существуют разные гены, которые отвечают за ”разные инфекции". Известные на сегодняшний день мутации, как правило, вызывают тяжелые заболевания, хотя некоторые из них связаны с более легкими рецидивирующими инфекциями.

Кроме того, существуют гены, которые могут повысить способность человека бороться с патогенами. Например, мутация в гене, кодирующем CCR5, рецептор на поверхности лимфоцитов, делает людей устойчивыми к ВИЧ (хотя и увеличивает риск тяжелого заражения вирусом Западного Нила). А мутации в гене, кодирующем белок FUT2, расположенный в слизистой оболочке кишечника, помогают людям бороться с норовирусом, очень заразной желудочно-кишечной инфекцией.

В 2020 году, в разгар пандемии COVID-19, стало ясно, что некоторые инфицированные люди серьезно заболели, в то время как у других был легкий насморк. Крупный консорциум ученых во главе с педиатром и иммунологом Жан-Лораном Казановой из Рокфеллеровского университета (США) обнаружил, что около 10% людей с тяжелой формой COVID—19 содержат аутоантитела - белки-изгои, которые действуют против собственного организма человека. Эти аутоантитела атакуют сигнальные молекулы, которые помогают мобилизовать иммунный ответ, подавляя иммунную защиту. С тех пор Казанова и его коллеги обнаружили те же аутоантитела у подгруппы людей, у которых развиваются тяжелые формы сезонного гриппа, лихорадки Западного Нила и многих других заболеваний, а также у тех, кто испытывает редкие побочные реакции на живые вакцины, такие как вакцина против желтой лихорадки.

Точно неизвестно, почему и как образуются аутоантитела. Некоторые ученые, включая Казанову, подозревают, что они могут быть результатом наследственных или приобретенных мутаций. Он и другие исследователи выявили некоторые мутации, которые могут приводить к образованию этих аутоантител, такие как дефицит различных генов, связанных с интерфероном. Еще предстоит выяснить, могут ли такие мутации быть причиной большинства тяжелых случаев этих заболеваний.

Исследователи все еще выясняют, каким образом генетика влияет на исход инфекции. Наличие мутации не всегда делает человека уязвимым: ВНИ могут вести себя непредсказуемо. Многие люди переносят мутации, связанные с иммунодефицитом, даже не испытывая их последствий - явление, известное как "неполная пенетрантность". И хотя большинство ВНИ с тяжелыми последствиями проявляются в детском возрасте, некоторые из них могут оставаться скрытыми десятилетиями. В неопубликованной работе Мейтс и ее коллеги выявили человека, у которого есть мутация, связанная с воспалительным заболеванием, но симптомы которого появились только после заражения SARS-CoV-2.

Ученые все еще работают над тем, чтобы определить, какие факторы влияют на тяжесть ВНИ. В исследовании, проведенном в 2025 году, Душан Богунович, детский иммунолог из Колумбийского университета (США) обнаружили, что примерно в 4% случаев ВНИ вызывающий заболевание вариант может по-разному экспрессироваться в разных клетках. Авторы этого исследования также обнаружили доказательства того, что этот процесс может регулироваться эпигенетическими механизмами, на которые влияют факторы окружающей среды, что позволяет предположить, что одни и те же ВНИ могут не только по—разному проявляться у разных людей, но и последствия этих мутаций могут меняться в течение жизни человека. В настоящее время группа Богуновича занимается поиском факторов, таких как воспаление или определенные инфекции, которые могут контролировать экспрессию этого вариабельного аллеля.

Библиотека генных мутаций, влияющих на иммунитет, уже используется. Врачи все чаще обращаются за генетическим тестом, когда кто-то поступает с тяжелой инфекцией, особенно в детское отделение интенсивной терапии. “Существует так много генов и генетическое секвенирование стало настолько более доступным и менее дорогостоящим, что практически превратилось в тест первой линии при поступлении пациента”, - говорит Дженнифер Пак, детский иммунолог из Калифорнийского университета.

Генетический тест может предоставить врачам важную информацию о том, как лечить заболевание. Если, например, человек является носителем мутации, которая приводит к дефициту определенной иммунной молекулы, эта молекула может быть дополнена искусственно. Людей с гиперактивным иммунным ответом, например, с аутоантителами, можно лечить противовоспалительными препаратами. А пациентам с определенными иммунодефицитами можно сделать пересадку костного мозга для замены поврежденных иммунных клеток. Для долгосрочной профилактики тяжелых заболеваний также все чаще применяются такие методы, как генная терапия.

В идеале врачи должны принимать меры до того, как инфекция начнет выходить из-под контроля. В последнее десятилетие скрининг новорожденных на генетические мутации стал гораздо более доступным, и теперь он включает в себя гены, связанные с врожденными иммунодефицитами. Например, в случае с ТКИД скрининг новорожденных позволил клиницистам обеспечить раннее лечение, что значительно улучшило результаты.

Но когда дело доходит до расширения спектра мутаций, включаемых в генетический скрининг, возникает несколько важных вопросов, требующих рассмотрения. Во многих случаях наличие ВНИ не означает, что у человека сразу же возникнет иммунодефицит, но даже когда это происходит, многие ВНИ в настоящее время не поддаются коррекции. “При обследовании младенцев возникает множество этических проблем”, - говорит Пак. “Если вы обнаружите вариант гена и не знаете, вызовет ли он заболевание или нет, что семьи будут делать с этой информацией и как это повлияет на их отношения с новорожденным ребенком?” Пак входит в состав целевой группы, которая работает над тем, чтобы точно определить, какие мутации следует включить в проект BEACONS - крупномасштабное исследование по скринингу генома новорожденных в США. “Мы действительно хотим сосредоточиться на генах, в которых в случае мутации можно было бы что-то предпринять в течение первого года жизни”, - говорит Пак.

Как далеко продвинет нас изучение генетических основ в определении того, кто будет подвергаться наибольшему риску инфекционных заболеваний? Некоторые специалисты, такие как Казанова и Мейтс, придерживаются мнения, что большинство случаев тяжелых инфекций являются результатом недостатков, часто генетического происхождения, которые влияют на иммунную систему и которые либо присутствуют при рождении, либо приобретаются клетками в течение жизни. Фактически, Казанова предложил “полномасштабную теорию хозяина”: он утверждает, что микробы - это всего лишь экологический триггер, вызывающий основной иммунодефицит, сродни тому, как арахис может вызвать аллергию на него. Он утверждает, что у людей, умирающих от инфекции, корни болезни существовали в организме задолго до того, как в него попал патоген.

Другие специалисты, однако отмечают, что генетика по-прежнему объясняет лишь незначительное число случаев и что другие факторы, такие как история болезни человека, окружающая среда и характеристики заражающего микроба, также важны. “Нет сомнений в том, что генетика играет огромную роль в развитии инфекций, но это не единственное”, - отмечает Холланд. Патогены тоже адаптируют свой геном, чтобы лучше инфицировать своих хозяев. “Что делает инфекционные заболевания такими интересными, так это то, что у вас есть по крайней мере два генома, которые действуют параллельно”, - добавляет он.

Некоторые исследователи, такие как Филипп Хеннеке, детский иммунолог из Университета Фрайбурга в Германии, считают, что изучение раннего развития иммунитета поможет выявить, что делает некоторых людей восприимчивыми к инфекционным заболеваниям в дальнейшем. Хеннеке участвует в перинатальном проекте по изучению топологии иммунных клеток в Германии, целью которого является отслеживание развития иммунной системы младенцев во время беременности, родов и в первые несколько недель жизни. Эта работа включает в себя более десятка исследовательских проектов, направленных на изучение влияния различных факторов, от циркадных ритмов до инфекций в раннем возрасте.

Конечная цель - предсказать, используя генетику и другие факторы, как каждый отдельный человек отреагирует на инфекцию; в настоящее время это недостижимо. “Если вы посмотрите на генетику, то наверное сможете определить некоторый риск, но, в конце концов, у нас нет уверенности. Мы можем только предполагать”, - говорит Артуро Касадевалл, микробиолог и иммунолог из Университета Джона Хопкинса (США). “Я видел, как 18-летний парень в расцвете сил пришел и умер от гриппа. Чем отличался этот человек? Мы не знаем”.

Источник: microbius.ru

Комментарии: