COVID-19 и эпигенетика

В числе воздействий, которые SARS-CoV-2 оказывает на организм человека при инфицировании, есть и влияние на эпигенетическом уровне. Вирус может изменять метилирование ДНК, модифицировать гистоны и структуру хроматина, что приводит к подавлению иммунного ответа и создает благоприятную среду для его репликации и распространения. Среди последствий тяжелого COVID-19 – ускоренное эпигенетическое старение, феномен развития «тренированного иммунитета», кроме того, у некоторых больных наблюдаются длительные осложнения - «долгий COVID». Обзорная статья (Zolotarenko et al., 2025), посвященная эпигенетике COVID-19, получила одно из призовых мест на конкурсе статей, опубликованных сотрудниками ИОГен РАН в 2015 году.

Как показал опыт пандемии COVID-19, вирус SARS-CoV-2 вызывает системные поражения в организме человека, может приводить к пневмонии, системному воспалению и полиорганной недостаточности. Около 10-30% пациентов сталкиваются с так называемым «долгим COVID» – при этом хроническая слабость, сердечно-сосудистые проблемы и/или когнитивные нарушения продолжаются более трех месяцев. Патогенез COVID-19 выходит далеко за рамки первоначальной вирусной инфекции, это сложное и динамичное взаимодействие между SARS-CoV-2 и хозяином. Вирус воздействует на организм как напрямую, так и косвенно, изменяя функцию иммунной системы и действуя на уровне эпигенетической регуляции. Синтезируемые геномом вируса белки подавляют в клетке интерфероновый ответ путем деградации mRNA хозяина, с использованием микроРНК и других механизмов. Конкретные пути детально рассмотрены в обзорной статье специалистов Института общей генетики РАН, опубликованной в журнале Int. J. Mol. Sci. https://doi.org/10.3390/ijms262110372.

Эпигенетическое перепрограммирование

Инфекция SARS-CoV-2 приводит к значительным изменениям в эпигенетическом ландшафте хозяина. Инфицированные клетки организма посредством эпигенетических модификаций запускают различные сигнальные пути для создания противовирусной среды. Одновременно вирус пытается подавить важные гены противовирусного ответа, изменяя транскрипционные программы и таким образом ингибирует противовирусные реакции и способствует собственному выживанию и репликации. Для этого он также часто использует эпигенетические механизмы.

Вирус SARS-CoV-2 вызывает изменения метилирования ДНК, модификации гистонов, позиционирования нуклеосом и ремоделирование хроматина. Эпигенетические изменения влияют на все стадии инфицирования – вхождение вируса в клетку, его распознавание, репликацию и распространение. Так, они приводят к изменению представленности на клеточной мембране белка ACE2 - основного рецептора для SARS-CoV-2, препятствуют презентации антигенов путем снижения активности главного комплекса гистосовместимости (MHC) II на антигенпрезентирующих клетках, повышают эффективность репликации вируса и влияют на иммунный ответ хозяина, создавая благоприятную микросреду для его жизнедеятельности и распространения.

Вирус использует несколько подходов для изменения эпигенетических профилей хозяина. Один из ключевых путей, которым SARS-CoV-2 влияет на эпигенетическую регуляцию хозяина, — это вирусный белок ORF8, который функционирует как имитатор гистона H3. Его специфический мотив, идентичный ключевым регуляторным областям N-концевого хвоста гистона H3, связывается с хроматином, что позволяет подавлять противовирусные гены, в том числе гены интерферонового пути. Такая гистоновая мимикрия ослабляет внутреннюю защитную систему клетки и облегчает репликацию вируса.

Другой путь – индуцированное SARS-CoV-2 повышение активности ДНК-метилтрансфераз, приводящее к повышению уровня репрессивных гистоновых меток (таких как H3K9me3 и H3K27me3) на промоторах генов, ответственных за распознавание вируса и генов интерферонового сигналлинга. Это позволяет патогену выигрывать критически важное время в первые часы инфицирования, оставаясь невидимым для врожденного иммунитета.

Еще одна стратегия, реализуемая вирусом во время инфекции, — это изменение доступности хроматина, содействующее репликации вируса. Нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 вызывает изменения в позиционировании нуклеосом и доступности хроматина многих генов, что приводит к нарушению регуляции иммунного ответа.

Эпигенетическими изменениями оказываются затронуты разные популяции клеток. Стойкие эпигенетические изменения, наблюдаемые у пациентов с тяжелым COVID-19 в гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках из периферической крови, передаются всем дочерним клеткам (моноцитам, макрофагам, нейтрофилам). Даже после полной элиминации вируса из организма, костный мозг продолжает продуцировать иммунные клетки с «агрессивным» фенотипом. Эти клетки выходят в кровоток уже в состоянии пре-активации, склонные к гипервоспалению и выработке цитокинов, что может приводить к длительным воспалительным реакциям, а микровоспаление в сосудах мозга вызывает длительные последствия заболевания – спутанное сознание, нарушения восприятия и слабость.

Изменение профиля микроРНК

Исследования показали, что в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 в организме человека значительно меняется профиль циркулирующих микроРНК. С одной стороны, это часть системного механизма противовирусной защиты - микроРНК могут напрямую связываться с последовательностями вирусной РНК, что приводит к деградации вирусной РНК или подавлению ее трансляции в белки, эффективно ингибируя репликацию вируса. С другой стороны, наблюдается снижение экспрессии некоторых микроРНК, особенно у пациентов с тяжелыми симптомами. Более детальный анализ говорит не о нарушении механизма производства микроРНК, а об индуцированном вирусом дисбалансе в микроРНКоме хозяина, например, снижении экспрессии определенных микроРНК, которые обычно подавляют вирусную репликацию. Влияние дисрегуляции микроРНК распространяется за пределы первичных очагов инфекции и способствует развитию полиорганных осложнений, характерных для тяжелого COVID-19. Измененный профиль микроРНК может служить перспективным инструментом для прогнозирования тяжести COVID-19, считают специалисты.

Вместе с тем, SARS-CoV-2 продуцирует собственные малые вирусные микроРНК (v-miRNA), которые используют клеточный механизм хозяина для модуляции экспрессии генов в своих собственных интересах. Результаты показывают, что SARS-CoV-2 использует свои микроРНК для уклонения от интерферонового ответа. Такие сложные манипуляции с посттранскрипционной регуляторной сетью хозяина позволяют SARS-CoV-2 вмешиваться в фундаментальные биологические процессы для повышения собственной выживаемости и патогенности.

Ускоренное эпигенетическое старение и эпимаркеры COVID-19

Было показано, что у пациентов с COVID-19, особенно у тех, кто перенес более тяжелую форму заболевания, наблюдается повышенный эпигенетический возраст, исчисляемый по эпигенетическим часам. В некоторых исследованиях у пациентов с тяжелым COVID-19 наблюдалось также укорочение теломер по сравнению со здоровыми людьми. Механизмы, приводящие к ускорению эпигенетического старения, сложны и включают множество факторов. Такими факторами, в том числе, могут быть чрезмерная продукция цитокинов и АФК, а также хронический воспалительный фон.

Недавние исследования выявили специфические CpG-сайты, которые могут дифференцировать пациентов с COVID-19 от пациентов с другими заболеваниями. На этой основе разработан набор маркеров EPICOVID. Оказалось, что участки, подвергнутые гиперметилированию при тяжелом течении заболевания, были обогащены генами, регулирующими передачу сигналов AKT (например, PIP3), в то время как гипометилирование затрагивало некоторые гены, связанные с интерфероновым ответом (например, OAS1, PARP9-DTX3L, IFIT3), и гены активации лимфоцитов (например, CD38, LAT).

Поскольку измененный эпигенетический ландшафт в клетках многих тканей сохраняется в течение недель и месяцев после острой инфекции SARS-CoV-2, это может объяснить длительное сохранение хронических симптомов, таких как усталость, когнитивная дисфункция и проблемы с дыханием, так называемый «долгий COVID». Таким образом, меняется представление о COVID-19 – с острого респираторного заболевания на системное заболевание с глубокими и длительными молекулярными следами.

Эпигенетические исследования перспективны не только для выявления прогностических биомаркеров и определения риска для пациентов, но и для понимания молекулярных основ COVID-19. Они также дают надежду на разработку новых терапевтических подходов к лечению заболевания, направленных на специфические эпигенетические модификации.

Zolotarenko AD, Poghosyan HM, Sheptiy VV, Bruskin SA. COVID-19 Hijacking of the Host Epigenome: Mechanisms, Biomarkers and Long-Term Consequences. Int J Mol Sci. 2025 Oct 24;26(21):10372. doi: 10.3390/ijms262110372. PMID: 41226415; PMCID: PMC12607690.

Иллюстрации созданы BioRender.com

Источник: www.mdpi.com

Комментарии: