Редактирование генов мозга становится реальностью

В последние годы генное редактирование перестало быть областью фантастики и превратилось в мощный инструмент медицины. Уже сегодня с его помощью лечат заболевания крови – в 2023 г. в США одобрена генная терапия с использованием технологии CRISPR/Cas9 для лечения серповидноклеточной анемии. Главный вызов для генной терапии – мозг, исключительно сложный орган для вмешательства.

В небольшой заметке в Nature (14.08.2025) рассказывается о последних прорывах в редактировании генов нервных клеток. Исследования демонстрируют впечатляющие результаты на животных моделях: исправление мутаций, восстановление когнитивных и двигательных функций, увеличение продолжительности жизни. Но путь от мышей к людям остается долгим – как из-за технологических барьеров, так и из-за финансовых проблем в биотех-индустрии.

За последние два года новейшие технологические достижения и многообещающие результаты экспериментов на мышах заложили основу для лечения тяжелых заболеваний головного мозга с использованием редактирования генов методом CRISPR-Cas9. Исследователи надеются, что испытания на людях пройдут уже через несколько лет.

“Данные еще никогда не выглядели так убедительно”, – говорит Моника Коэнрадс, основатель и исполнительный директор Фонда исследований синдрома Ретта в Трамбулле, штат Коннектикут. “Это все меньше и меньше похоже на научную фантастику и все ближе к реальности”.

В мае 2025 г. исследователи сообщили об ошеломляющем успехе применения генной терапии для лечения мальчика KJ со смертельным заболеванием печени [1].

Но с мозгом связаны особенные проблемы. Молекулярные компоненты, которые были нужны для лечения KJ, вводили в жировые частицы, которые естественным образом накапливаются в печени. Исследователи ищут подобные частицы, способные избирательно воздействовать на мозг, который окружен защитным барьером, препятствующим проникновению в него многих веществ.

История лечения KJ впечатляет, но она несколько расстроила тех, чьи родственники страдают неврологическими заболеваниями, говорит Коэнрадс, чья организация занимается синдромом Ретта – редким заболеванием, влияющим на развитие мозга. Родственники задают вопрос: “Для этого мальчика все было сделано очень быстро. Почему мы так долго ждем?”.

По словам Кэтлин Лутц, генетика из лаборатории Джексона в Бар-Харборе, штат Мэн, число обеспокоенных семей растет по мере того, как врачи и сами семьи все чаще обращаются к секвенированию генома, чтобы найти причины заболеваний мозга. “Сейчас люди начинают понимать, что, например, судороги у их детей связаны с определенными генетическими мутациями”.

Исследования на мышах показывают, что технология редактирования генов, с помощью которой переписываются небольшие фрагменты клеточного генома, может исправить некоторые из этих мутаций. В июле исследователи сообщили, что им удалось устранить мутации, которые вызывают альтернирующую гемиплегию детского возраста (АГД). Это заболевание, симптомы которого обычно проявляются до 18-месячного возраста, вызывает судороги, неспособность к обучению и приступы частичного паралича. “Это ужасная болезнь”, – говорит Дэвид Лю, биолог-химик из Института Брода Массачусетского технологического института.

Лю и его коллеги использовали в работе с мышами-носителями мутации АГД разновидность CRISPR – метод, известный как прайм-редактирование. Они смогли исправить мутацию примерно в половине коры головного мозга, области, которая контролирует обучение и память. У мышей также наблюдались улучшения по целому ряду показателей: их судорожные эпизоды стали менее тяжелыми, когнитивные способности и двигательный контроль улучшились, а продолжительность жизни увеличилась. “Результаты у мышей были впечатляющими”, – говорит Лю. “Мы были поражены”.

Лаборатория Лю также работает над исправлением мутаций, которые вызывают два других неврологических расстройства: болезнь Гентингтона и атаксию Фридрейха. Одновременно с этим в медицинской школе Шанхайского университета нейробиолог Цзилун Цю и его коллеги использовали базовое редактирование для исправления мутации в гене под названием MEF2C [2]. У детей эта мутация может вызывать эпилепсию, умственную отсталость и ухудшение речи.

У мышей-самцов та же мутация изменяет поведение грызунов по отношению к другим мышам. Исправление мутации Mef2c с помощью базового редактирования, сверхточной версии редактирования генома CRISPR, которая исправляет отдельные “буквы” генетического кода, восстановило нормальное социальное поведение и улучшило связи между нервными клетками.

Цю и Лю независимо друг от друга работают над методами редактирования генов для лечения синдрома Ретта, который чаще всего вызывается мутациями в гене MECP2. По словам Коэнрадс, при этом заболевании важно найти способ редактирования генов: простое добавление дополнительной нормальной копии всего гена MECP2, как это было бы при обычной генной терапии, может привести к тому, что клетки будут вырабатывать слишком много соответствующего белка. Высокие уровни этого белка токсичны. Редактирование гена просто исправит естественную копию гена и с меньшей вероятностью вызовет избыточную выработку MECP2, говорит Цю.

От экспериментов на мышах до клинических испытаний на людях – долгий путь. Цю надеется, что примерно через пять лет его команда будет готова попробовать базовую терапию на людях с синдромом Ретта. Ученые надеются, что в течение следующих нескольких лет они смогут провести оставшиеся эксперименты, необходимые для начала исследований на людях с АГД.

Поскольку жировые частицы, подобные тем, что использовались при лечении KJ, пока недоступны, обе команды ожидают, что для доставки в мозг компонентов необходимых для редактирования генов будет использоваться вирус, называемый адено-ассоциированным вирусом 9 (AAV9). Этот вирус может проникать в клетки головного мозга и в некоторой степени способен проникать через гематоэнцефалический барьер.

Однако использование AAV9 сопряжено с определенными рисками, поскольку высокие дозы вируса могут вызвать смертельные иммунные реакции. Исследователи стремятся разработать усовершенствованные вирусы, которые можно использовать в более низких дозировках [3]. Организация, в которой работает Коэнрадс, финансирует усилия по разработке безвирусных методов доставки молекул к клеткам мозга.

В конечном счете, самым серьезным препятствием могут оказаться не технологии. В Соединенных Штатах биотехнологическая отрасль переживает длительный финансовый кризис. Некоторые инвесторы отказались от генной терапии и редактирования генов, которые дороги и сложны в производстве. “Деньги заканчиваются”, – говорит Коэнрадс, стараясь сохранять оптимизм.

Перевод: Филиппов Д. С.

Источники:

[1] Musunuru, K. et al (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. New England Journal of Medicine, 392(22), 2235-2243.

[2] Li, Wei-Ke, et al. “Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c-mutant mice.” Nature Neuroscience 27.1 (2024): 116-128.

[3] Huang, Qin, et al. “An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery.” Science 384.6701 (2024): 1220-1227.