Исследователи стремятся понять, какое влияние оказывает явление, известное как "первичный антигенный грех", на иммунитет к вирусу

Каждое лето Обри Гордон, эпидемиолог из Мичиганского университета, проводит около месяца в Никарагуа, когда сезон дождей в самом разгаре. Но Гордон интересует другое время года. “Июнь или июль могут быть пиковым периодом гриппа в Никарагуа”, - говорит она. С 2011 года Гордон и ее коллеги отслеживают случаи заражения гриппом, вакцинации и иммунные реакции сотен детей, участвующих в Никарагуанском когортном исследовании по гриппу у детей.

Эта работа является частью более масштабного исследования "Анализ вакцинации против гриппа и инфекций для формирования иммунитета у детей" (DIVINCI), в котором принимают участие около 3000 детей в Соединенных Штатах, Никарагуа и Новой Зеландии, большинство из них с рождения. Изучая антитела, иммунные клетки и вирусные геномы, исследователи надеются понять загадочную особенность иммунной реакции человека на быстро меняющийся вирус гриппа.

Вирус гриппа часто изменяет белки на своей поверхности, поэтому в течение жизни человек сталкивается со многими слегка отличающимися разновидностями вируса. Но иммунная система, как правило, придерживается того, что встретила раньше всего. “В раннем детстве, когда мы заражаемся вирусами гриппа, реакция антител сохраняется на всю жизнь”, - объясняет Скотт Хенсли, микробиолог из Пенсильванского университета.

Это явление известно как "первородный антигенный грех" (ПАГ) —называется так из-за антигена, который относится к любой части вируса, с которой связывается антитело. Термин "ПАГ" был введен исследователями, которые в 1950-х годах обнаружили, что большинство антител, связывающих грипп, циркулирующих в крови людей, соответствуют тем штаммам гриппа, которые были наиболее распространены в их детстве.

Появление свиного и птичьего гриппов позволило наблюдать ПАГ в действии, поскольку он обеспечивает защиту людей, которые десятилетиями ранее были заражены аналогичными разновидностями гриппа. Однако трудно предсказать, когда это пристрастие к "ретро" антителам поможет или затруднит иммунный ответ на современные штаммы и обновленные вакцины. Некоторые данные свидетельствуют о том, что склонность организма усиливать старые иммунные реакции для борьбы с инфекцией может ограничить его способность обнаруживать недавно изменившиеся компоненты вируса гриппа.

В настоящее время исследователи пытаются определить биологическую основу ПАГ и разработать вакцины, которые могли бы использовать его преимущества или обойти ПАГ для создания иммунитета против более широкого спектра штаммов гриппа. Лонгитюдные исследования, такие как DIVINCI, готовы предоставить данные, которые сделают это возможным. “Задача вакцинологии - понять, как лучше работать с имеющейся памятью”, - говорит Сара Коби, вирусолог-эволюционист из Чикагского университета.

Преимущества ПАГ были наглядно продемонстрированы в исследовании 2016 года, которому часто приписывают возрождение широкого интереса к этому явлению. В этой работе исследователи использовали статистическое моделирование, чтобы соотнести годы рождения людей с подтипом гриппа, которому они, скорее всего, впервые подверглись.

Наиболее распространенный тип гриппа — грипп А — подразделяется на несколько подтипов, названных в честь поверхностных белков: гемагглютинина и нейраминидазы. Эти белки H и N бывают разных видов, а подтипы гриппа названы в честь комбинации присутствующих в них белков. Например, преобладающими подтипами за последние 100 лет являются H1N1, H2N2 и H3N2. Подтипы, которые инфицируют людей, делятся на две большие группы в зависимости от содержания гемагглютинина: вирусы 1-й группы содержат H1, H2 или H5, а вирусы 2-й группы содержат H3 или H7.

Поскольку большинство людей заболевают гриппом в возрасте до трех лет, отмечает Хенсли, “год рождения действительно служит хорошим показателем того, с каким гриппом мы впервые столкнулись”. Например, люди, родившиеся между 1918 и 1957 годами, с наибольшей вероятностью переболели гриппом H1N1 (причиной пандемии гриппа 1918 года) в детстве. Ученые, участвовавшие в исследовании 2016 года, объединили эти вероятностные данные с данными эпиднадзора за двумя подтипами птичьего гриппа, которые появились в 1990-х и 2000—х годах - H5N1 и H7N9.

Они обнаружили, что люди, которые, вероятно, были инфицированы вирусом группы 1 в раннем детстве, имели наибольшую защиту от вируса группы 1 H5N1 в дальнейшей жизни. Аналогичным образом, те, кто раньше всех заболел гриппом, вызванным вирусом группы 2, были лучше защищены от вируса группы 2 H7N9. Исследователи назвали этот защитный эффект иммунным импринтингом. Хотя термин "иммунный импринтинг" часто используется как взаимозаменяемый с ПАГ, он описывает влияние перенесенного гриппа в раннем возрасте на всю иммунную систему, а не только на уровень антител.

С тех пор в нескольких исследованиях была описана роль антител в защите, которую обеспечивает импринтинг. Антитела, циркулирующие в крови, могут помочь предотвратить попадание вируса гриппа в клетки и его инфицирование. В исследовании, опубликованном в этом году, Коби, Хенсли и их коллеги обнаружили, что люди, родившиеся до 1968 года и, следовательно, вероятно зараженные вирусом 1—й группы, обладают самыми высокими уровнями антител, которые могут связываться, блокировать или нейтрализовать штамм H5N1.

Они также изучили образцы крови, собранные во время клинических испытаний вакцины против H5N1. У пожилых людей уровень антител, нейтрализующих H5, уже был высоким, и вакцина лишь незначительно повысила его. У детей, напротив, вакцина значительно повысила уровень антител по сравнению с исходно низким уровнем. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в случае пандемии гриппа H5N1 должностным лицам общественного здравоохранения следует уделять первоочередное внимание вакцинации детей, а не пожилых людей.

Исследования импринтинга, как правило, фокусируются на реакции антител на белок гемагглютинин гриппа А. Но Хенсли, Коби и их коллеги описали реакцию импринтированных антител на другой поверхностный белок гриппа А - нейраминидазу. Тем временем группа ученых под руководством иммунолога Мариоса Кутсакоса из Мельбурнского университета в Австралии продемонстрировала доказательства импринтинга, влияющие на уровни циркулирующих антител, которые нацелены на менее распространенную форму гриппа: тип В.

Циркулирующие антитела - это всего лишь одна из линий защиты от гриппа. Иммунные клетки, называемые В- и Т-клетками, также помнят о перенесенных инфекциях и быстро действуют, чтобы защитить организм от знакомых патогенов. На этом этапе реактивации важны ПАГ и импринтинг. В 1956 году исследовательская группа, которая первоначально описала ПАГ, сообщила, что после вакцинации одним из различных штаммов гриппа А у людей повышался уровень антител, которые сохранялись к тому штамму, с которым они сталкивались в детстве.

Люди по-прежнему вырабатывают антитела, специфичные к вакцинному штамму, но обычно в меньших количествах, чем их антитела, специфичные к детскому гриппу.

Иммунологи теперь знают, что этот эффект является результатом сочетания нормальной иммунной памяти и быстро мутирующего вируса. В-клетки памяти запоминают трехмерные характеристики белков гриппа, называемых эпитопами. “Вероятно, это иммунологическая основа того, что сейчас называется иммунным импринтингом", - говорит Хенсли. Но изменяющийся эпитопный ландшафт гриппа усложняет этот процесс. В-клетки памяти могут вырабатывать антитела настолько эффективно, что у вирусов, недавно подвергшихся воздействию В-клеток, любые новые или измененные эпитопы остаются не заблокированными, что препятствует формированию памяти. Это может стать проблемой при проведении ежегодных прививок от гриппа, которые призваны повысить иммунитет к новым эпитопам, появляющимся в результате эволюции вируса.

Исследователи не знают, в какой степени эта конкуренция между наивными В-клетками и В-клетками памяти проявляется при инфицировании или вакцинации людей. Но исследования на животных дают некоторое представление о происходящем. В 2023 году иммунолог Габриэль Виктора из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке и его коллеги показали, что В-клетки памяти с большей вероятностью будут преобладать в иммунном ответе, когда животное подвергается воздействию двух идентичных или очень похожих штаммов подряд.

У мышей, которых сначала заразили штаммом гриппа PR8, а затем через несколько месяцев ввели гемагглютинин PR8, 90% антител, вырабатываемых в ответ на вакцину, были получены из В-клеток памяти. “Почти во всем преобладают старые ячейки памяти”, - говорит Виктория.

Однако, когда исследователи ввели ранее инфицированным мышам гемагглютинин, который был идентичен PR8 только на 90%, соотношение антител из В-клеток памяти и наивных В-клеток снизилось примерно до 50:50. Группа Виктора повторила эксперимент с еще несколькими белками гемагглютинина, которые были менее похожи на исходный штамм, и обнаружила, что по мере уменьшения сходства доля антител к В-клеткам увеличивалась. Исследование Виктора предполагает, что, когда В-клетки памяти реагируют на хорошо знакомый белок гриппа, меньшее количество наивных В-клеток могут реагировать на этот белок. “Одна из главных дискуссий заключается в том, является ли это проблемой или нет”, - говорит Виктора.

По-видимому, важным фактором является то, с какими эпитопами связываются импринтированные антитела. “Если реакция антител направлена на что-то консервативное и нейтрализующее, то, возможно, это проективная форма импринтинга”, - комментирует Кутсакос. Но если В-клетки памяти и их антитела нацелены на те части вируса, которые не важны для инфицирования, то это может сделать человека менее защищенным.

В 2020 году группы Хенсли и Коби сообщили, что заражение штаммом H3N2, который циркулировал в 1960-х и 1970-х годах, могло сделать взрослых людей среднего возраста более восприимчивыми к штамму H3N2, который появился в 2014 году. Исследование показало, что люди всех возрастных групп обладают антителами, которые могут связываться с новым вирусом H3N2, но антитела, полученные взрослыми среднего возраста, как правило, плохо нейтрализуют вирус в лабораторных экспериментах.

Даже если антитела не предотвращают инфекцию, они все равно могут помочь в борьбе с ней. По словам Хенсли, пробужденные В-клетки памяти, которые изначально вырабатывают плохо связывающиеся антитела, могут улучшаться при каждом заражении гриппом, приобретая мутации и проходя процесс отбора, в результате которого образуются высокоспецифичные, прочно связывающиеся антитела.

Однако арсенал В-клеток памяти, который слишком сосредоточен на одной небольшой функции вирусного белка, может стать помехой, особенно если эта функция внезапно мутирует. Похоже, что это произошло в сезон гриппа 2013-2014 годов, когда доминировал H1N1. “В том сезоне наблюдался сдвиг в сторону увеличения числа случаев инфицирования на более ранней стадии среди взрослых среднего возраста”, - рассказывает Коби.

Некоторые люди, родившиеся в 1960-х и 1970-х годах, у которых был сформирован иммунный ответ на H1N1 в определенной области, были более восприимчивы к заражению новым штаммом H1N1, который приобрел мутацию в этой области. Имеются свидетельства того, что в Соединенных Штатах и Канаде эффективность вакцин в период сезона гриппа 2015-2016 годов у людей одного и того же года рождения снизилась, возможно, из-за того, что их иммунный импринтинг затруднял выработку иммунитета к вакцинному штамму этого года.

Лонгитюдные исследования, такие как DIVINCI, могли бы пролить свет на то, как импринтинг влияет на эффективность вакцины против гриппа и как ежегодные прививки формируют иммунитет против гриппа. Цель состоит в том, чтобы “описать, как формируются эти иммунные реакции, а затем каковы их возможности при последующем заражении или вакцинации”, - говорит Пол Томас, иммунолог из онкологического центра Фреда Хатчинсона (США), и один из главных авторов исследования.

Однако исследователи DIVINCI не уверены, как долго еще они смогут собирать эти данные. В мае Национальный институт здравоохранения (NIH) США объявил, что больше не будет выдавать гранты на проекты, в которых задействованы иностранные субподрядчики, а новозеландский сайт DIVINCI перестал финансироваться NIH. Новозеландский институт общественного здравоохранения и судебной экспертизы будет финансировать проект до весны 2026 года.

Томас и Гордон искали способы восполнить пробелы в финансировании, чтобы иметь возможность постоянно наблюдать за детьми, по которым у них есть такие тщательно собранные истории болезни; только после того, как дети будут инфицированы или привиты во взрослом возрасте, исследователи смогут точно определить влияние раннего импринтинга. Детям из первой группы, родившейся в Никарагуа, сейчас исполняется 14 лет, и Гордон говорит, что она надеется изучать их еще пять лет. “Впереди важные цели”, - говорит она. Но неопределенность в отношении того, смогут ли они достичь их, “по меньшей мере, обескураживает”.

В двух исследовательских центрах DIVINCI изучают группы детей, которые впервые в реальной жизни заболели гриппом намного позже обычного из-за карантина, начавшегося в 2020 году в результате пандемии COVID-19. “У нас есть дети, у которых первые пять встреч с вирусом, по-видимому, связаны с вакцинацией, и у нас есть дети, у которых первые встреч с вирусом, по-видимому, связаны с инфекцией”, - говорит Томас.

Современные вакцины против гриппа содержат как штаммы гриппа A H1N1, так и H3N2, а также линию вируса гриппа B. Гордон отмечает, что данные DIVINCI должны помочь прояснить, позволяет ли вакцинация (до инфицирования вирусом) иммунной системе детей "запечатлеть" все штаммы, входящие в состав вакцины, или же это препятствует "запечатлению". Ответы на эти вопросы будут иметь решающее значение для исследователей, которые надеются воспользоваться преимуществами ПАГ и проводить вакцинацию людей на ранней стадии. “Если мы сможем разработать поливалентные вакцины, содержащие много различных антигенов гриппа, мы сможем использовать первичный антигенный грех на благо индуцированного иммунитета”, - говорит Хенсли.

Хенсли и его коллеги разработали вакцину на основе матричной РНК, которая вызывает у мышей и хорьков иммунитет ко всем 18 известным гемагглютининам гриппа А и двум гемагглютининам гриппа В и защищает животных от инфекций H1N19. Хенсли планирует провести первую фазу испытаний на безопасность, в ходе которых будет протестирована версия вакцины, экспрессирующая только пять гемагглютининов у взрослых.

Тем временем иммунолог Тони Муди и его коллеги из медицинской школы Университета Дьюка (США), проводят испытания 20-ти гемагглютининовой вакцины на приматах. Неопубликованная пока работа предполагает, что прививка может продуцировать у животных высокий уровень разнообразных антител, которые уже были обнаружены в результате предыдущих инфекций, вызванных гриппом.

Хенсли полагает, что вакцины на основе мРНК могут быть способны преодолеть ПАГ, поскольку они вызывают более продолжительный иммунный ответ, чем другие вакцины, позволяя наивным В-клеткам подвергаться воздействию вирусных антигенов в течение такого длительного времени, что они будут вырабатывать антитела независимо от того, что делают В-клетки памяти. “Посмотрим, сработает ли это и у людей”, - говорит он.

Группа Муди продолжает изучать, что происходит, когда животное впервые заражается гриппом в виде 20 гемагглютининов, и не теряется ли что-нибудь из-за такой широкой реакции антител.

“Что лучше - иметь широкий начальный ответ или сильный начальный ответ?” , - задается он вопросом. “На самом деле, мы хотим знать, каковы правила работы памяти? Потому что это правила, по которым мы будем играть”.

Источник: microbius.ru

Комментарии: