Генетические элементы обеспечивают удержание внехромосомной ДНК на митотических хромосомах

В раковых клетках происходит амплификация онкогенов, которые копируются в кольцевые молекулы ДНК и наследуются в дочерние клетки. У таких кольцевых молекул нет центромер, которые бы прикреплялись к микротрубочкам как хромосомы, зато они могут крепиться к самим митотическим хромосомам во время митоза.

По-идее, такие внехромосомные ДНК (вкДНК) должны иметь а) онкогены или другие последовательности, которые обеспечивают им эволюционное преимущество; б) ориджины репликации и в) элементы заякоривания, которые обеспечивают путешествие таких элементов на митотических хромосомах во время клеточного деления.

Поиском элементов из группы в) и занялись ученые под руководством Говарда Чана. Они сделали скрин, основанный на трансфекции в раковые клетки плазмид, состоящих из бактериальной ДНК и небольшого фрагмента генома человека, который бы являлся кандидатом в элементы заякоривания. 6 из отобранных в скрине элементов клонировали и для 5ти из них подтвердили, что они действительно выполняли предполагаемую функцию.

В плане эпигенетических меток такие элементы были отмечены в геноме активными гистоновыми модификациями, то есть представляли собой промоторы, энхансеры или места активного путешествия полимеразы. Исследование трехмерной структуры генома показало, что вкДНК взаимодействовали с элементами-закладками (mitotic bookmarks), которые выполняют функцию носителей эпигенетических меток на протяжении митоза.

Интересно, что заякоривающую функцию таких элементов можно было уменьшить метилированием соответствующих последовательностей ДНК, которое достигли привлечением гибрида Cas9 без нуклеазной активности с метилтрансферазой.

Теперь понятно, как вкДНК путешествуют на митотических хромосомах. Также возможно использование элементов, открытых в данной работе, в генной инженерии для экспрессии плазмид в человеческих клетках – нужно же, чтобы такие плазмиды наследовались в ходе клеточных делений (Sankar et al, 2025).

Sankar V, Hung KL, Gnanasekar A, Wong IT, Shi Q, Kraft K, Jones MG, He BJ, Yan X, Belk JA et al (2025) Genetic elements promote retention of extrachromosomal DNA in cancer cells. Nature

Источник: vk.com

Комментарии: