На эволюцию мозга древних людей повлиял свинец

Международная группа исследователей показала, что люди и их древние родственники контактировали со свинцом как минимум последние два миллиона лет. Анализ ископаемых зубов обнаружил его накопление задолго до антропогенного загрязнения свинцом окружающей среды. Эксперименты с органоидами мозга показали, что свинец влияет на экспрессию ключевых генов нейрогенеза, включая FOXP2. При этом архаичная версия гена NOVA1, обнаруженная у неандертальцев и денисовцев, но не у людей современного типа, повышает чувствительность органоидов к свинцу. Авторы предполагают, что свинец был важным фактором отбора, способствовавшим эволюции когнитивных функций человека.

Долгое время считалось, что человек начал контактировать со свинцом сравнительно недавно — по мере развития металлургии и позднее, в эпоху промышленной революции. Новое исследование международной команды антропологов, молекулярных биологов и нейробиологов опровергает это представление. Эпизодическим воздействиям свинца гоминиды подвергались как минимум два миллиона лет, от австралопитеков и гигантопитеков до неандертальцев. Более того, эти воздействия могли быть фактором отбора, влиявшим на эволюцию мозга и когнитивных функций.

Исследователи проанализировали 51 образец зубов древних гоминид — Australopithecus, Paranthropus, ранних представителей рода Homo из местонахождения в долине реки Блаубанк в Южной Африке, известного как «колыбель человечества», Gigantopithecus, Pongo, а также неандертальцев и Homo sapiens. География образцов охватывала Африку, Европу, Азию и Океанию. С помощью лазерной абляции и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (LA-ICP-MS) проанализировали микроэлементный состав зубов и картировали распределение свинца в эмали и дентине. В 73% образцов были выявлены характерные полосы, отражающие эпизоды интенсивного воздействия свинца во время формирования зубов. Эти сигналы не могли возникнуть в результате посмертных изменений зубной ткани, и они встречались даже в образцах возрастом более 2 млн лет.

Ранние гоминиды могли получать свинец из внешних источников (геологические породы, вулканическая активность, пыль, вода). Кроме того, попавший в организм свинец преимущественно находится в костной ткани и может высвобождаться при усиленном ремоделировании, во время болезни или физиологического стресса. Это тоже может вызвать его локальное накопление в зубах.

Чтобы понять, изменился ли характер воздействия свинца в индустриальную эпоху, ученые исследовали зубы людей, родившихся в середине XX века, когда широко использовались этилированный бензин и краски, содержащие свинец. Паттерны накопления оказались сходны с древними образцами, однако в современных зубах присутствовали более регулярные и интенсивные полосы, что указывает на переход от эпизодического к хроническому воздействию. Наибольшее накопление наблюдалось в возрасте от года до шести лет, в период активного роста и ремоделирования скелета. Сходство наблюдаемых картин распределения свинца подтверждает, что и в древних образцах он накапливался прижизненно, а не после смерти человека.

Известно, что свинец влияет на нейроразвитие и может вызывать когнитивные нарушения. В частности, он нарушает сеть сплайсинга, специфичную для нейронов, которая регулируется РНК-связывающим белком Nova-1. Ген NOVA1 играет важную роль в эмбриональном развитии мозга, мутации в нем связаны с аутизмом и шизофренией. Интересно, что у человека современного типа ген NOVA1 содержит замену, отличающую его от неандертальцев и денисовцев; она приводит к замене аминокислоты в белке, которая влияет на его взаимодействие с РНК.

Еще в 2021 году в экспериментах на органоидах мозга с современным или архаичным вариантами NOVA1 было показано, что эта замена способствует развитию нервной ткани и формированию нейронных сетей. (Подробнее на PCR.NEWS; в этой работе участвовали авторы нового исследования.)

Теперь ученые оценили воздействие свинца на органоиды коры головного мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, которые экспрессировали современный либо архаичный вариант NOVA1. При обработке ацетатом свинца органоидов с архаичным вариантом гена в них нарушалась экспрессия FOXP2 — гена, играющего ключевую роль в формировании речи и языковых навыков. Также наблюдалось изменение клеточного состава — снижение числа FOXP2-положительных нейронов и активация стресс-ассоциированных клеточных популяций. В органоидах с современным вариантом гена этот эффект был значительно менее выражен.

Наш вариант NOVA1, возможно, обеспечивает защиту от вредного неврологического воздействия свинца», — говорит один из руководителей работы профессор Алиссон Муотри из Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Неандертализованные» органоиды мозга. Credit: University of California San Diego | Пресс-релиз     

Анализ РНК и белков выявил сотни генов, по-разному реагирующих на свинец в зависимости от версии NOVA1. Были затронуты ключевые сигнальные пути, включая сигналинг Rho ГТФаз, а также ROBO-рецепторы, участвующие в аксональном росте и нейрональной навигации. Но особенно значимыми и сложными оказались изменения регуляции FOXP2: его экспрессия в архаичных органоидах снижалась при низких концентрациях свинца, но возрастала при более высоких дозах.

Поскольку FOXP2 играет важную роль и в таламических нейронах, исследователи провели аналогичные эксперименты на органоидах таламуса. В них, напротив, экспрессия FOXP2 повышалась при воздействии свинца, особенно в глутаматергических и ГАМКергических нейрональных кластерах. Анализ альтернативного сплайсинга показал, что свинец изменяет структуру мРНК ряда генов. Гены с измененным сплайсингом взаимодействовали между собой и демонстрировали связь с ключевыми неврологическими генами, включая NOVA1 и FOXP2. Следовательно, NOVA1 может опосредовать влияние свинца на сложную регуляторную сеть.

Таким образом, свинец следует рассматривать как древний экологический фактор, который воздействовал на гоминид в течение миллионов лет. Взаимодействия среды и генов, особенно в контексте NOVA1 и FOXP2, могли одновременно повышать их устойчивость к нейротоксичному действию свинца и способствовать развитию речи и кооперации — ключевых преимуществ Homo sapiens.

Человеческий вариант белка Nova1 усложнил «речь» мышей