Вирус герпеса повысил риск болезни Альцгеймера путем активации ретротранспозонов в мозге

Ученые из Норвегии и США изучили образцы тканей мозга почти 50 человек и пришли к выводу, что заражение вирусом герпеса может приводить к сбою регуляции мобильных генетических элементов — ретротранспозонов LINE1 в астроцитах и клетках микроглии мозга и запускать тем самым процессы нейровоспаления и нейродегенерации, способствующие развитию болезни Альцгеймера. Остановить их можно с помощью существующих противогерпетических препаратов. Результаты исследования опубликованы в журнале Alzheimer’s & Dementia.

Еще в 1997 году ученые обнаружили, что в посмертных образцах тканей мозга пациентов с болезнью Альцгеймера намного больше ДНК вируса простого герпеса первого типа, чем в тканях здорового мозга. Впоследствии исследователи выяснили, что герпесвирусы человека в мозге атакуют четыре основных типа клеток: нейроны, астроциты, олигодендроциты и микроглию. Присутствие вируса герпеса дополнительно увеличивало риски и для носителей гена APOE4, повышающего вероятность развития болезни Альцгеймера, в частности, потому, что при заражении вирусом нейронов и клеток глии активируются процессы накопления в тканях мозга амилоидного белка. В последние годы также появились данные о том, что некоторые вирусные инфекции, например ковид, влияют на экспрессию мобильных генетических элементов, и вызванный вирусами сбой их регуляции повышает риск развития нейродегенеративных заболеваний.

Группа ученых из Норвегии и США под руководством Фэй Сюн Чэна (Feixiong Cheng) из клиники Кливленда проанализировала связь между инфицированием вирусом герпеса, активацией мобильных генетических элементов и болезнью Альцгеймера. На начальном этапе исследователи использовали данные 587 человек из двух биобанков образцов мозга: ROSMAP (109 образцов мозга пациентов с диагностированной болезнью Альцгеймера и 44 когнитивно здоровых людей) и MSBB (284 и 150 образцов соответственно). Они сравнили количество РНК вирусов герпеса в тканях здорового мозга и пораженного болезнью Альцгеймера. В образцах из ROSMAP вирус герпеса (в основном HHV-6A, HHV-6B и HHV-7) был выявлен у 24 пациентов с болезнью Альцгеймера (87,5 процента женщины и 8 пациентов с геном APOE4) и у двоих здоровых человек; в образцах из MSBB — у 22 и 4 человек соответственно. Таким образом ученые подтвердили связь между вирусами герпеса человека и болезнью Альцгеймера.

В ходе сравнительного анализа образцов мозга 24 пациентов с болезнью Альцгеймера и герпесом и 24 здоровых и к тому же герпес-отрицательных людей ученые идентифицировали 427 мобильных генетических элементов — транспозонов, чаще встречающихся при наличии болезни Альцгеймера и герпеса. Преобладающими среди них оказались ретротранспозоны LINE1. В норме активность LINE1, которые относятся к так называемой «мусорной» ДНК и составляют до 17 процентов от общей длины генома, подавляется путем метилирования ДНК. Старение, атерогенез, острые сосудистые события связаны с понижением уровня метилирования LINE1 и активизацией синтеза интерферонов и, как результат, усилением воспаления.

Исследовав активность мобильных генетических элементов в мозге людей с болезнью Альцгеймера и герпесом, ученые обнаружили повышенную экспрессию LINE1 из разных подсемейств в астроцитах (подсемейства L1MA9 и L1MA2), микроглии (L1MB3 и L1MEd) и олигодендроцитах затылочной коры, что может способствовать активации клеток микроглии и образованию реактивных астроцитов и, как следствие, выработке провоспалительных цитокинов. В частности, повышение экспрессии LINE1 было связано с изменением активности генов LPAR1 и IL4R, участвующих в формировании врожденного и адаптивного иммунитета, и к увеличению экспрессии генов ITPKB и NEAT1, что может быть связано с усилением процессов накопления бета-амилоидного и тау-белка. Анализ обогащения генов выявил и другие гены, связанные с нейродегенеративными процессами (APP, CLU и TGFR2). То есть, вирусы герпеса влияют на механизмы регуляции активности мобильных генетических элементов в тканях мозга и приводят к нейровоспалению.

Раз вирус герпеса вызывает сбой регуляции ретротранспозонов LINE1 и активирует агрегацию бета-амилоидного и тау-белка, противогерпетические препараты (валацикловир, ацикловир и другие) должны останавливать эти разрушительные процессы. В ранее проведенных исследованиях валацикловир, которым обрабатывали органоиды мозга, зараженные вирусом простого герпеса первого типа, устранял нейродегенеративные изменения, связанные с болезнью Альцгеймера. В настоящем исследовании ученые использовали информацию о 604026 лицах старше 60 лет из базы данных Optum. Упоминания о назначении валацикловира и ацикловира коррелировали со значительным снижением риска развития болезни Альцгеймера: на 20 и 13 процентов соответственно.

Ученые проверили действие валацикловира на модели таупатии HEK293 tauP301S (клеточная линия из эмбриональных почек человека с мутацией P301S гена тау-белка): нетоксичные дозы препарата не подавляли агрегацию тау-белка, но способствовали деградации уже существующих агрегатов и снижению экспрессии LINE1. А в инфицированных вирусом герпеса органоидах мозга препарат деактивировал экспрессию 143 из 171 (83,6 процента) подсемейств мобильных элементов, из которых 21 процент составляли LINE1.

Исследователи приходят к выводу, что вирус герпеса воздействует на эпигенетические процессы регуляции активности генов и на процессы внутриклеточной сигнализации, что приводит к усилению воспаления, гибели клеток мозга и, как следствие, к увеличению риска нейродегенеративных заболеваний. Противовирусные препараты для лечения герпеса подавляют вирусную репликацию и тем самым потенциально могут снижать риски болезни Альцгеймера.

Ранее ученые показали, что вирус простого герпеса первого типа приводит к нарушению дифференцировки стволовых нервных клеток, а генитальный герпес может быть связан с истончением коры головного мозга.