Микробы подпитывают иммунные клетки, которые их поглощают

Макрофаги извлекают питательные вещества из бактерий, которые они фагоцитируют, чтобы регулировать воспалительные реакции, что открывает иммунометаболические мишени для лечения инфекций.

   Когда микроорганизмы вторгаются в организм человека, фагоцитирующие клетки, такие как макрофаги, начинают действовать, чтобы избавиться от незваных гостей. Эти клетки вытягивают похожие на руки выступы и обхватывают ими микробы, а затем запечатывают их в везикулы для разрушения. Этот процесс фагоцитоза крайне важен для уничтожения патогенов, но исследователи не до конца понимают судьбу фагоцитированных микробов. «Определенные фагоциты [могут] извлекать антигены из везикул, содержащих патогены, чтобы затем представить эти антигены Т-клеткам», - пояснил Йохан Гаро, иммунолог из Национального института здоровья и медицинских исследований (INSERM, Франция). «Мне стало интересно, может ли содержимое этих везикул также служить метаболизму макрофагов».

   Недавно Гаро и его коллеги обнаружили, что макрофаги извлекают питательные вещества из фагоцитированных бактерий, чтобы поддержать свои энергетические потребности, и что эта метаболическая утилизация различается в зависимости от мертвых и живых бактерий. Результаты, опубликованные в журнале Nature, позволяют глубже понять взаимодействие хозяина и патогена и предлагают потенциальные терапевтические мишени для борьбы с бактериальными инфекциями.

   Бактерии захватывают питательные вещества во время инфекции, объясняет Гаро. «Чтобы компенсировать недостаток питательных веществ, макрофаги, вероятно, развили эту способность, чтобы питаться за счет фагоцитированных бактерий». «Это очень хорошее, всестороннее исследование», - считает Андреа Вольф, иммунолог из Медицинского центра Седарс-Синай, которая не принимала участия в этой работе. Она отмечает: «Эволюционно процесс фагоцитоза - это метод получения питательных веществ», на который полагаются одноклеточные организмы, такие как амёбы. «Поэтому я не очень удивлена этим результатам».

Макрофаги используют поглощенные бактерии для питания митохондрий. Используя экспансионную микроскопию, исследователи запечатлели сеть митохондрий (фибриллярные структуры) и ядра (зеленые круглые структуры) мышиного макрофага. Иллюстрация: M?nica Fern?ndez Monreal, University of Bordeaux.

   Гаро и его коллеги начали с обработки культивируемых макрофагов инактивированными клетками Escherichia coli. Это привело к увеличению экспрессии митохондриальных генов, связанных с транспортом ионов. Они также наблюдали повышенную скорость потребления кислорода, предполагая, что фагоцитоз бактерий подпитывает митохондриальную дыхательную цепь.

   Чтобы проследить судьбу фагоцитированных бактерий, Гаро и его коллеги подвергли культивируемые макрофаги воздействию инактивированных E. coli, метаболиты которой были помечены тяжелым изотопом углерода. С помощью масс-спектрометрии ученые проследили, как тяжелые атомы углерода присоединяются к нескольким метаболитам макрофагов, включая антиоксидантные и противовоспалительные молекулы, такие как глутатион, что указывает на то, что поглощенные бактерии обеспечивают промежуточные продукты метаболизма. Когда исследователи ввели меченые убитые E. coli мышам и выделили макрофаги, они заметили, что некоторые метаболиты содержат тяжелый углерод, что свидетельствует о том, что фагоциты метаболически перерабатывают поглощенные бактерии in vivo.

   Авторы исследования предположили, что механическая мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1), активирующая синтез метаболитов, регулирует эту переработку питательных веществ, получаемых микробами. Чтобы проверить участие mTORC1, исследователи либо блокировали, либо активировали этот механизм в макрофагах. Затем они позволили этим клеткам поглотить меченые убитые бактерии и проследили за судьбой метаболитов. Они обнаружили, что фагоцитоз макрофагами с заблокированным mTORC1 приводил к большему катаболизму бактериальных питательных веществ и более высоким концентрациям продуктов пути глутатиона. Активация этого пути в макрофагах приводила к противоположным эффектам, что свидетельствует о том, что mTORC1 регулирует переработку питательных веществ поглощенных микробов.

   Далее Гаро и его сотрудники выяснили, различается ли этот процесс в живых и мертвых бактериях. Метаболомный анализ показал, что по сравнению с фагоцитозом живых бактерий, макрофаги, поглощающие мертвые микробы, увеличивали выработку антиоксидантов и иммуномодулирующего метаболита. «Тот факт, что обработка молекул различалась в зависимости от жизнеспособности бактерий... стал для нас неожиданностью», - говорит Гаро.

   Авторы обнаружили, что, в отличие от живых бактерий, мертвые бактерии содержат 3?,5?-циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и выделяют побочный продукт этого метаболита при фагоцитозе макрофагами. Это, в свою очередь, привело к каскаду ингибирования mTORC1 и затем к усилению антиоксидантного ответа через метаболиты глутатионового пути и, в конечном итоге, к блокированию провоспалительных реакций.

   «Я не удивлен, что существуют различия [между живыми и мертвыми бактериями]», - отмечает Вольф. «Интересно, действительно ли это различия в распознавании или различия в сроках». Она объяснила, что живые бактерии могут использовать механизмы для замедления процессов, которые в конечном итоге будут отражать процессы, происходящие в случае мертвых бактерий. Она также отметила, что в будущем следует изучить, могут ли исследователи использовать фагоцитарные реакции для ослабления воспаления.

   «[Полученные результаты] фактически открывают новый способ увидеть, как метаболизм может быть важен для борьбы с бактериальной инфекцией», - подчеркнул Гаро. «Это новый путь, который нам предстоит изучить, чтобы понять, как мы можем управлять этим явлением для борьбы с бактериальными инфекциями».

Источник: microbius.ru

Комментарии: