Генетический риск влияет на то, как микроглия реагирует на алкоголь

При расстройстве, связанном с употреблением алкоголя, в головном мозге активируются иммунные и воспалительные процессы. Анализ экспрессии генов в мозге человека post mortem демонстрирует связь между иммунными реакциями и этим расстройством – гены, проявляющие значительные различия в экспрессии, обильно представлены в путях, связанных с сигналингом интерферона. Интерфероны, обладающие противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием, играют важную роль во врожденных и адаптивных иммунных реакциях у людей, хронически употребляющих алкоголь.

Микроглия выполняет разнообразные функции: регулирует воспаление, участвует в фагоцитозе, а также взаимодействует с нейронами, модулируя нейротрансмиссию и удаляя избыточные синапсы. Воздействие этанола приводит к активации микроглии, что сопровождается морфологическими изменениями и усилением иммунных реакций. Истощение микроглии ухудшает синаптическую функцию и изменяет экспрессию генов, связанных с воспалением, которые вовлечены в патологические процессы, обусловленные употреблением алкоголя.

Предположительно, опосредованное микроглией сокращение синапсов может быть основным механизмом ухудшения памяти, вызванного длительным употреблением алкоголя.

В данном исследовании использовалась микроглия, полученная из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, выделенных у участников с высоким полигенным индексом риска расстройства, связанного с употреблением алкоголя (с диагностированным расстройством), и у участников с низким полигенным индексом риска (без расстройств, связанных с употреблением алкоголя).

Авторы исследования подвергали клетки микроглии воздействию этанола. Микроглия с высоким генетическим риском была значительно более активной, чем микроглия с низким риском.

Этанол оказывал влияние на презентацию антигенов – ключевой процесс, тесно связанный с фагоцитозом, включающим поглощение, обработку и представление антигенов для инициации адаптивного иммунного ответа. В клетках из группы с высоким риском расстройства, связанного с употреблением алкоголя, под воздействием этанола усиливалась фагоцитарная активность, тогда как в группе с низким риском значимых изменений не наблюдалось. Это подтверждает наличие связи между генетическими особенностями и вызванными этанолом изменениями в функции микроглии.

Высокоактивные клетки инициировали процесс «синаптической обрезки», то есть удаления связей между нейронами в головном мозге. При длительном употреблении алкоголя люди с генетической предрасположенностью к этому расстройству могут подвергаться повышенному риску развития деменции, поскольку микроглия разрушает больше синаптических соединений, что снижает функциональность нейронов.

Таким образом, в микроглии людей с высоким и низким риском расстройства, связанного с употреблением алкоголя, гены экспрессируются по-разному в ответ на этанол. Усиленные фагоцитарные реакции в микроглии у людей с высоким генетическим риском могут оказывать влияние на синаптическую передачу. Если различные генетические вариации определяют различное поведение клеток головного мозга, то людям с разными генетическими особенностями могут потребоваться разные подходы к лечению.

Перевод: Филиппов Д. С.

Источник: Li, Xindi, et al. “Polygenic risk for alcohol use disorder affects cellular responses to ethanol exposure in a human microglial cell model.” Science Advances 10.45 (2024): eado5820