Нейродегенеративные процессы и нейрогенез при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

Впервые идентифицированная в 1906 году немецким неврологом Луисом Альцгеймером новая патология, превратилась в настоящую психопандемию и обросла за эти десятилетия огромной информацией о причинах заболевания и способах терапии. Статистика юбилейного 2006 года

насчитывает число пациентов с болезнью Альцгеймера в мире более 26 миллионов, и эта цифра продолжает увеличиваться. Объяснение может быть следующее: данное нейродегенеративное расстройство полностью отвечает условиям современной цивилизации, которые, стремительно

прогрессируя, создаёт сам человек.

Согласно базе данных PubMed число публикаций, включающих клинические и научные исследования по ключевому запросу “Alzheimer disease”, резко увеличивается. Если на рубеже 60-х годов количество статей в реферируемых журналах мира исчислялось единицами, то уже в 1990 году оно перевалило за 1000 в год, а к 2011 году

четырехкратно превысило эту цифру. Всего в базе PubMed за период с 1946 года появилось более 62 тысяч таких статей в ведущих журналах мира.

Болезнь Альцгеймера (БА), стадийное заболевание, которое характеризуется дисфункцией и гибелью нейронов в таких регионах мозга, как гиппокамп и фронтальная кора. В общепринятом

представлении для деменциального расстройства, связанного с БА, характерным оказывается ряд событий, непреложно связанных между собой: дефицит холинергических медиаторов в

структурах переднего мозга; связанная с избытком глутамата экспрессия токсических продуктов; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм АРО-Е генов. Эти негативно сопряженные процессы ведут к образованию токсических амилоидов, отложению амилоидных

бляшек и образованию нейрофибриллярных сплетений.

Соответственно, как показывают

морфологические исследования, отмечается нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре. Все эти процессы существенно влияют на стабильность нейрональных характеристик, включая синаптическую пластичность, процессы памяти, обучения, социальной ориентации.

Среди патохимических реакций, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств, важное место принадлежит процессам, связанным с пониженной перфузией церебральных сосудов.

Концепция «критического порога церебральной гипоперфузии» рассматривает

недостаточность мозгового кровообращения в качестве исходного фактора деменции

Альцгеймеровского типа.

Региональные расстройства церебральной микрогемодинамики влекут

функциональные изменения эндотелия с нарушением синтеза и высвобождения важного продукта - оксида азота.

Нарушение биохимических процессов в васкуло-нейрональном партнерстве оказывается существенным для процесса нейрогенеза, компенсаторного

образования новых нейронов при патологии.

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующей дегенерацией нейронов в коре мозга и в лимбической системе и нарушением когнитивных процессов - памяти, логического анализа, смысловой и поведенческой ориентации и др.

Согласно нынешним позициям болезнь

Альцгеймера оказывается полифакториальной патологией, зависящей как от генобусловленной предрасположенности, так и огромного давления окружающей среды.

Появляется всё больше свидетельств, что нейропатологические процессы, характерные для болезни Альцгеймера, могут быть обнаружены за несколько лет до появления настоящих клинических симптомов. Становится обоснованной точка зрения,

что болезнь Альцгеймера имеет предсимптоматическую, продромальную, фазу в виде мягкого когнитивного нарушения, и это обстоятельство оказывается значимым для концепции превентивной терапии нейродегенеративных расстройств. Современные методы нейровизуализации, цереброспинальные биомаркеры и более адекватные когнитивные тесты позволяют с большой чувствительностью выявлять начальные этапы деменциальной патологии.

В качестве основной причины формирования болезни Альцгеймера рассматривается

аккумуляция «испорченных» белков, которые образуют токсические олигомеры и

нейрофибриллярные сплетения. Основной участник нейропатологии – амилоид-бета (А?) - является продуктом протеолиза белка амилоидного предшественника (АРР) с помощью ?- и ?-секретаз. Так называемый неамилоидогенный путь гидролиза АРР ?-секретазой приводит к образованию растворимого домена sAPP? и мембраносвязанного N-концевого фрагмента.

Расщепление APP ?-секретазой и ?-секретазой представляет амилоидогенный путь метаболизма, в результате которого образуются внутриклеточный домен (AICD) и фрагмент А?38-43. Особенность состоит в том, что А? склонен к агрегации, и его молекулы, слипаясь, образуя вязкие, нерастворимые бляшки. Нейродегенеративные процессы при болезни

Альцгеймера начинаются с повреждения синапсов и аксонов с аккумуляцией токсических продуктов А? в экстра- и интрацеллюлярном пространстве клеток.

Последовательное накопление нейрофибриллярных отложений в нейронах является результатом гиперфорфорилирования цитоскелетного белка tau и отложения амилоида-бета в форме сенильных бляшек на нейрональных структурах. Принято считать, что эти цитоморфологические процессы являются первыми признаками манифестации патологии Альцгеймера.

Установлено, что развитие болезни Альцгеймера (трансгенная модель фенотипа APP/PS1)ассоциируется с нарушением нейрогенеза. Результаты, полученные на этой модели, показали, что у мышей с многочисленными отложениями А? увеличена пролиферация прогениторны

клеток гиппокампа. Число гиппокампальных BrdU-позитивных клеток, свидетелей

дифференцирующегося нейрогенеза, существенно увеличивалось у возрастных мышей с прогрессивной стадией заболевания.

Немало данных подтверждают то неожиданное обстоятельство, что АРР и его фрагменты могут существенно влиять на пролиферацию нейральных прогениторов и последующие этапы их трансформации.

Эти процессы контролируются на уровне транскрипторной активности

определённых генов.

Влияние АРР на нейрогенез реализуется за счет фрагментов АРР: секретируемого sAPP? и интрацеллюлярного амилоидного домена AICD. Поскольку метаболизм АРР и образование его фрагментов контролируется ?-, ?- и ?- секретазами, баланс этих

ферментов играет ключевую роль в болезни Альцгеймера.

Соответственно, этот биохимический

механизм контролирует через гидролиз АРР образование AICD, sAPP? и токсического

амилоидного белка А?, ответственного за нарушение нейрональной морфологии и гибели клеток.

Растворимая внутриклеточная форма sAPP стимулирует пролиферацию,

дифференцировку и миграцию прогениторных клеток при нейрогенезе. Этот фрагмент АРР

расценивается как естественный нейротротекторный компонент.

Амилоидный внутриклеточный домен (AICD) и А?, напротив, препятствуют пролиферации и рассматриваются как факторы

апоптоза и нейротоксичности.

На трансгенных мышах, активно экспрессирующих фрагмент AICD, исследовалался нейрогенез в возрастной динамике крыс от 1,5 до 12 месяцев.

Было установлено, что пролиферация

гиппокампальных прогениторов последовательно снижалась с возрастом у AICD-трансгенных животных, указывая на прогрессирующее нарушение нейрогенеза. Сниженная пролиферация и выживаемость трансформирующихся клеток предотвращалось антивоспалительными

веществами ибупрофеном и напроксеном.

Это показывает, как перечисленные метаболиты АРР могут влиять на ход нейрогенеза - стимулируя или, напротив, блокируя отдельные этапы.

Существенно, что анализ временных

позиций свидетельствует об активации нейрогенеза на ранних стадиях заболевания – до формирования амилоидных депозитов и гибели зрелых нейронов. Эти наблюдения позволили заключить, что нейрогенез оказывается неотъемлемой частью событий, ассоциированных с болезнью Альцгеймера

В постмортальном материале мозга пациентов с болезнью Альцгеймера была выявлена экспрессия белков-маркеров, которые указывали на появление новых нейронов в гиппокампе.

Была констатирована повышенная экспрессия даблкортина и маркера TUC-4, которые

ассоциируются с пролиферацией прогениторов в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа. Было высказано предположение, что появление новых нейронов в зоне типичного поражения нейронов может играть протективную роль при данной патологии.

Реализация нейрогенеза при болезни Альцгеймера контролируется группами сигнальных белков, которые промотируют или тормозят трансформацию нейральных прогениторов.

Нейродегенерация при патологии Альцгеймера ассоциируется с активацией циклин-зависимой киназы-5 (CDK5) и гликоген-синтазы-3 (GSK-3?).

Приложение «Сигнальные молекулы,

участвующие в нейрогенезе» .

Эти основные протеинкиназы участвуют в аномальном фосфорилировании белка tau, основного компонента образования нейрофибриллярных белков.

Другой компонент сигналинга – Wnt играет роль протективного фактора патологии

Альцгеймера. Активация этого белка связана с защитой от нейротоксических повреждений, вызываемых амилоидом А?, и торможением активности GSK3-?. Нивелирование функции Wnt служит триггером образования токсических амилоидов. В то же время было установлено, что увеличение активности Wnt-3 стимулирует дифференцировку нейральных прогениторов и астроцитов.

Значительный объем информации указывает на роль семейства сигнальных молекул микро-РНК в регуляции нейрональных процессов в норме и при патологии. Установлено, что субклеточная локализация этих молекул совпадает с субпопуляциями клеток, причастных к нейрогенезу и синаптической пластичности.

Дисфункция или абберантный сигналинг изоформ микро-РНК ведут к развитию

нейродегенеративных заболеваний. Образование инвертированных молекулярных форм miR-9, miR-125b и miR-128 выявлено в структурах гиппокампа в постмортальном материале пациентов болезни Альцгеймера. При обработке материала из мозга пациентов болезни Альцгеймера выявлены зоны дизрегуляции микро-РНК Среди новых подходов, используемых для коррекции болезни Альцгеймера, можно отметить

модельные опыты, демонстрирующие влияние различных веществ на нейрогенез.

В опытах на трансгенных мышах при воспроизведении амилоидной формы заболевания, испытывали влияние фрагментов цилиарного нейротрофина CNTF. Вещества, условно обозначаемые как

пептиды 6 и 6А, стимулировали образование новых нейронов и их выживание в специфических локусах субвентрикулярной извилины, гиппокампе и ольфакторной луковице.

Другое вещество – GIP (глюкоза-зависимый инсулинотропный полипептид), естественный гормон со свойствами

ростового нейротрофина, усиливало пролиферацию прогениторов в зубчатой извилине.

Хроническое применение двух производных этого соединения (Pro3)GIP и D-Ala2GIP улучшало тесты поведения в открытом поле и показатели долговременной потенциации.

Третий пример относится к исследованию фрагмента стероидного гормона аллопрегнанонолона (3alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one).

Было установлено, что длительная апликация этого вещества (от 1 недели до 6 месяцев) увеличивала выживаемость новообразующихся нейронов на модели болезни Альцгеймера. Аллопрегнанолон нивелировал показатели нейродегенераци,

препятствуя накоплению токсического Абета в структурах гиппокампа, коры мозга и амигдалы.

Анализ физиологических показателей выявил позитивное влияние препарата на тесты обучения и памяти у мышей 3xTgAD модели Альцгеймера. Дополнительный анализ свидетельствовал, что эффект вещества связан с его потенцирующим влиянием на диффузию внутриклеточного Са2+ в нейроны ГАМК гиппокампа.

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА.

Болезнь Паркинсона относится к распространенной нейродегенеративной патологии, захватывающей миллионы людей в мире. Это заболевание вызывается прогрессирующей дегенерацией дофаминовых нейронов черной субстанции pars compacta, откуда, проецируясь через дорзальный стриатум, развивается градуальная дисфункция клеток моторной системы.

Болезнь Паркинсона связывается с экспрессией нейрального воспаления, активацией микроглии и увеличенным содержанием в спинномозговой жидкости провоспалительных факторов TNF-?, IL-1?, и оксида азота.

Разрушение дофамина и нейральное воспаление тормозят нейрогенез во взрослом мозге.

Отмечено снижение числа пролиферирующих клеток и нейральных прогениторов в субгранулярной и субвентрикулярной зонах и в ольфакторной луковице. У мышей, получавших 6-гидроксидофамин

(модель патологии с деструкцией дофаминовых нейронов чёрной субстанции) число пролиферирующих предшественников уменьшилось до 40%.

Эти изменения документированы в опытах

на модели болезни Паркинсона и на постмортальном материале.

Механизм депрессии нейрогенеза при патологии Паркинсона сопряжен с

пониженной секрецией прогениторными клетками ростовых нейротрофиновых полипептидов EGF и CNTF.

Пролиферация нейральных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне может быть восстановлена стимуляцией дофаминовых рецепторов D2 и D3 типа.

Было обнаружено присутствие таких рецепторов в трансформирующихся прогениторах субвентрикулярной

области. Прамипексол (pramipexole), агонист дофаминовых рецепторов, при введении

животным с паркинсоновой моделью значительно улучшал пролиферацию прогениторов в субвентрикулярной области и ольфакторной зоне.

Стимулировались нейрональная

дифференцировка и появление новых клеток, фиксируемые даже через 4 недели после отмены препарата. К тому следует заметить улучшение моторных показателей животного в тесте открытого поля.

Введение ропинирола (ropinirole), селективного агониста D1/D2 рецепторов, увеличивало число клеток, возникавших в субвентрикулярной области. Внутрижелудочковая инфузия агониста

дофаминового рецептора D3 ((7-гидрокси-N, N-ди-н-пропил-2-аминотетралин [7-OH-DPAT]) также стимулировала образование новых клеток.

Эти данные свидетельствуют, что помимо ростовых факторов, о которых было упомянуто выше, в образовании новых клеток при болезни Паркинсона могут участвовать нейротрансмиттеры, например, дофамин. Коррекция нейрогенеза путём стимуляции дофаминовой активности приводит к улучшению моторной активности.

Суммируя эти результаты, можно предположить, что нарушение дофаминергической нейротрансмиссии, которое является одной из ведущих причин патологии Паркинсона, сопряжено со снижением нейрогенеза. Однако, на трансгенной модели с нокаутом альфа-синуклеина, когда отсутствует гибель дофаминовых клеток, было, тем не менее, обнаружено нарушение нейрогенеза за счет сниженного выживания нейрональных предшественников в контроль нейрогенеза при болезни Паркинсона могут включаться и другие индуцирующие механизмы, не сопряженные с дофаминовой медиацией.

Источник: vk.com

Комментарии: