Определены две генетические группы собак с лимфомой с различным ответом на химиотерапию

Результаты могут иметь клиническое значение для выявления пациентов, которые плохо реагируют на химиотерапию до ее начала

Лимфома собак (ЛС) является наиболее распространенным гемолимфатическим новообразованием у собак, частота которого оценивается примерно в 20-100 случаев на 100 000 собак. Как неходжкинская лимфома собак, так и лимфома человека имеют сходные клинические проявления, молекулярную биологию, терапию и реакцию на лечение, что делает собак эффективной сравнительной моделью. Классификация лимфомы человека Всемирной организации здравоохранения использует морфологию, топографию, иммунофенотип и клиническое течение для определения более 30 различных подтипов.

Эта схема классификации была изменена для лимфом собак. В более общем плане были идентифицированы три основные прогностические молекулярные подгруппы лимфомы собак. Отсортированные от худшего к лучшему прогнозу, они включают Т-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, В-клеточную лимфому и Т-клеточную лимфому низкой степени злокачественности.

Лечение лимфомы человека и собаки в основном является стандартным для всех подтипов и состоит из протокола химиотерапии с использованием нескольких агентов: циклофосфамида, гидроксидаунорубицина (доксорубицин), винкристина (онковин) и преднизона. (CHOP) с добавлением ритуксимаба у людей. Как правило, CHOP вызывает арест клеток и апоптоз, повреждая ДНК. Были исследованы различия во времени и дозировке CHOP. Также были изучены и рассмотрены другие химиотерапевтические препараты и комбинации химиотерапевтических препаратов, в том числе с препаратами CHOP; однако CHOP остается наиболее распространенным методом лечения ЛС. У большинства пациентов с ЛС наблюдается высокая частота начального ответа на CHOP, при этом от 70% до 85 % собак достигают ремиссии.

Продолжительность ремиссии у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших CHOP, варьируется: в среднем от семи до десяти месяцев, но у большинства пациентов наступает рецидив и они умирают в течение двух лет.

ФЕНОТИП С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ

Многие виды рака, включая В-клеточную лимфому, первоначально реагируют на химиотерапевтическое лечение, но рецидивируют с множественной лекарственной устойчивостью фенотипа. При введении в необработанные и гетерогенные популяции опухолевых клеток избирательное давление химиотерапевтических агентов приводит к клональной эволюции. Химиорезистентные субклоны в более крупной популяции химиочувствительных опухолевых клеток продолжают размножаться, несмотря на воздействие химиотерапевтических агентов, превосходя исходную популяцию опухолевых клеток и в конечном итоге приводя к рецидиву множественной лекарственной устойчивости.

Выявление мутаций и профилей экспрессии генов, которые определяют множественную лекарственную устойчивость и рецидив, являются активными областями исследований.

Различные исследования экспрессии генов cL с помощью РНК-секвенирования (RNA-Seq) и микрочипов были сосредоточены на таких темах, как молекулярное подтипирование, сравнение опухолей и нормалей, сравнение химиорезистентных и химиочувствительных, идентификация однонуклеотидных вариантов и вариации числа копий.

Изменения экспрессии генов, которые происходят в популяциях клеток cL в ответ на лечение CHOP, еще предстоит полностью исследовать. Характеристика этих различий в экспрессии генов важна для понимания резистентного к лечению рецидива при ЛС. Соответственно, исследование, проведенное в Канаде, сравнивает содержание транскриптов генов в соответствующих образцах от 15 пациентов с ЛС, взятых до лечения и через шесть недель после лечения CHOP.

ДВЕ РАЗНЫЕ ГРУППЫ

Две различные группы наблюдались в снижении размерности профилей экспрессии генов. Наблюдалась значительная разница в выживаемости без прогрессирования заболевания между группами в группе: в среднем 43,5 дня в группе из шести пациентов и 185 дней в другой группе из девяти пациентов. Сравнивая группу с более коротким ПЗ и группу с более длинным ПЗ, в начальный момент времени они обнаружили 7721 ген, значительно дифференциально экспрессируемый, 4095 с повышенной активацией и 3626 с пониженной активацией.

С другой стороны, к шестинедельному сроку они обнаружили 7416 генов, экспрессируемых значительно по-разному, 4077 с повышенной активацией и 3339 с пониженной активацией. Из значительно дифференциально экспрессируемых генов 3874 гена с повышенной активацией и 3236 генов с пониженной активацией были значимыми в оба момента времени, что составляет примерно 85 % протестированных генов.

Обогащенные гены включали термины, связанные с передачей сигналов, реакцией на химический стимул, секрецией, транспортом, метаболическим процессом, развитием сосудов, клеточной адгезией и фосфорилированием. Гены с пониженной регуляцией включали термины, связанные с активацией лимфоцитов, иммунным ответом, протеолизом, аутофагией, регуляцией стабильности РНК, репарацией ДНК, разделением хромосом и контрольной точкой клеточного цикла.

Столкнувшись с такими выводами, авторы отметили, что “биологические процессы, связанные с устойчивостью к лечению CHOP при неходжкинской лимфоме, выделяются”. “Наши результаты идентифицируют и характеризуют две транскрипционно различные группы пациентов с неходжкинской лимфомой со значительно различными реакциями на химиотерапию CHOP”.

Они также добавляют, что четкое различие в профилях экспрессии генов групп в начальный момент времени перед лечением позволяет предположить, что “эти результаты могут иметь клиническое значение для выявления пациентов, которые не будут хорошо реагировать на терапию CHOP до начала лечения”, заключают они.

Источник: www.diarioveterinario.com

Комментарии: