Метаболизм эстрогена, йод, 2MEO, часть третья

Др. Джеффри Дач

Эллен — 56-летний врач, которая успешно справляется со своей программой заместительной гормональной терапии биоидентичными гормонами, полностью избавившись от симптомов менопаузы, таких как приливы и ночная потливость, и улучшив сон. Она принимает добавку йода под названием Iodoral, которая представляет собой таблетированную форму раствора Люголя, и во время телефонного звонка она задала вопрос о добавке йода. «Действительно ли она нужна? Дозировка кажется чрезмерной». И она прочитала в интернете, что йод может быть вредным. В этой главе мы подробнее обсудим важность йода для профилактики рака груди, в частности, как йод связан с метаболизмом эстрогена. Короче говоря, йод очень полезен для метаболизма эстрадиола в «хорошие» промежуточные продукты и вдали от «плохих».

Обмен веществ эстрогена в двух словах

Яичник — не единственный орган, в котором есть фермент ароматаза для превращения тестостерона в эстрадиол. Другие участки с ароматазной активностью включают мозг, сетчатку глаза, надпочечники, кровеносные сосуды (сосудистую сеть), жировые клетки (жировую ткань), кожу и кости, все они способны преобразовывать тестостерон в эстроген, тем самым вырабатывая эстроген. Куда девается весь этот эстроген? Избыток эстрогена метаболизируется печенью в промежуточные продукты, которые затем выводятся печенью в желчь и в просвет желудочно-кишечного тракта, а затем выводятся с калом. Изучение метаболизма эстрогена включает в себя детальное рассмотрение этих промежуточных продуктов метаболитов эстрогена, некоторые из которых являются хорошими, а некоторые плохими. Это также называется детоксикацией эстрогена, устранением токсичных метаболитов эстрогена.

Что такое три человеческих эстрогена? E1, E2 и E3.

Когда мы говорим об эстрогене, мы должны точно указывать, какой тип эстрогена мы имеем в виду. Существует три типа человеческого эстрогена: E1, E2 и E3. Четвертый тип эстрогена получают от беременных лошадей, который называется конский эстроген или CEE (конъюгированный конский эстроген), торговое название Фемостон.

E1 (эстрон), слабый эстроген, вырабатываемый жиром тела, плацентой и яичниками. E1 и E2 обратимо преобразуются друг в друга с помощью фермента 17?-гидроксистероиддегидрогеназой в печени.

E2 (эстрадиол), вырабатывается путем ароматазного преобразования тестостерона в эстрадиол. E2 — самый сильный эстроген с очень сильным связыванием с рецепторами эстрогена, 50% с ER альфа и 50% с ER бета. E2 вырабатывается в яичниках путем ароматазного преобразования тестостерона.

E3 (эстриол) слабый эстроген, является основным эстрогеном беременности, секретируется плацентой. Эстриол вырабатывается путем преобразования эстрадиола в эстриол и преимущественно активирует ER-бета, действуя как супрессор опухолей.

ER альфа и ER бета

Обратите внимание, что приведенное выше обсуждение эстрогена включает описание способности связываться и активировать два рецептора эстрогена, ER-альфа и ER-бета. Это важно, поскольку ER-альфа является пролиферативным рецептором, связанным с повышенным риском рака молочной железы, в то время как ER-бета является рецептором-супрессором опухолей, с пониженным риском рака молочной железы.

Три фазы детоксикации эстрогена

Как упоминалось выше, эстрадиол (E2) и эстрон (E1) легко взаимопревращаются в печени ферментом 17?-гидроксистероиддегидрогеназой, поэтому метаболизм эстрогена начинается с преобразования эстрадиола в эстрон (E1), который входит в путь детоксикации первой фазы:

Пути метаболизма эстрогена первой фазы

1) (фермент CYP1A1) действует на E1 => создавая 2-OH-E1 (2-гидрокси-эстрон) => и затем 2–MeO-E1 (2 метокси-эстрон) и 2 метокси-эстрадиол (2MEO). Это ОЧЕНЬ ХОРОШО! Этот путь требует функционирующего фермента COMT. 2MEO обладает противораковой активностью, как обсуждается ниже.

2) (фермент CYP1B1) преобразует E1=> 4-OH-E1 (4-гидрокси-эстрон) => 4-MeO-E1 (4 метокси-эстрон) ПЛОХО! Связан с более высоким риском рака груди и эндометрия. Этот путь управляется CYP1B1 и становится доминирующим, если у пациента есть SNP в COMT. 4-гидроксиэстрогены приводят к 4-гидроксихинонам, которые производят канцерогенные ДНК-аддукты.

3) Эстрон (E1) =>16-OH-E1 (16-гидрокси-эстрон) в конечном итоге может быть преобразован в эстриол (E3), слабый эстроген с преимущественным связыванием с ER-бета, это полезный рецептор-супрессор опухолей. Однако метаболиты 16-OH-эстрона обычно считаются генотоксичными с высоким сродством к рецептору эстрогена, вызывая пролиферативные эффекты. Это ПЛОХО.

Почему важно метилирование?

Добавление метоксигруппы к метаболитам эстрогена называется метилированием, требующим функционирующего гена COMT и функционирующего гена MTHFR. SNPS (мутации) в любом из этих двух генов вызывают плохое метилирование и повышенные уровни плохих метаболитов, называемых хинонами, которые приводят к аддуктам ДНК, увеличивая риск рака груди. В 2016 году доктор Самия Шуман пишет:

Эстрадиол метаболизируется в 2-OHE2 и 4-OHE2 с помощью CYP1A1 и CYP1B1 соответственно. Эти катехолы подвергаются дальнейшему окислению в семихиноны и хиноны, которые реагируют с ДНК, образуя депуринирующие аддукты, приводящие к мутациям, связанным с раком груди.

См. график: Зеленые эллипсы показывают преобразование эстрадиола ферментом CYP 1A1 (система P450) в полезный метаболит 2-гидрокси-эстрадиол (2-OH-E2), который затем преобразуется COMT (катехол-O-метилтрансфераза) в 2-метокси-эстрадиол, полезный метаболит, обладающий противораковым действием. Красные эллипсы показывают преобразование эстрадиола ферментом CYP1B1 в 4-гидрокси-эстрадиол, канцерогенный метаболит. Если COMT функционирует, это преобразует эстрадиол в 4-метокси-эстрадиол. Если ген COMT мутировал, то фермент COMT нарушается, и метаболиты 4-OH преобразуются в хиноны и ДНК-аддукты, которые являются канцерогенными. Это ОЧЕНЬ ПЛОХО. 4-гидроксиэстрогены прикрепляются к эстрогеновым рецепторам с очень высоким сродством и считаются канцерогенными метаболитами.

Метаболизм эстрогенов второй фазы: конъюгация

Метаболизм второй фазы — это «конъюгация», которая превращает эти метаболиты эстрогенов в водорастворимые соединения, легко выводимые печенью в кишечник или почками в мочу. Это включает метилирование, сульфатирование или глюкуронирование.

Метаболизм эстрогенов третьей фазы включает выведение метаболитов эстрогенов в кишечник, поддерживаемое пребиотиками, пробиотиками, глюкаратом кальция D и клетчаткой.

4-ОН-эстрогены являются высокоэстрогенными и канцерогенными и являются маркерами рака молочной железы

В 2019 году доктор Сую Мяо изучала эффекты 4-гидроксиэстрогенов (4-ОН-эстрогенов), обнаружив, что они сильнее связываются с рецепторами эстрогена, чем эстрадиол (E2). В дополнение к этому более эстрогенному эффекту, доктор Мяо обнаружила прямые доказательства канцерогенности 4-гидроксиэстрогенов, вызывая рак молочной железы у бестимусных голых мышей. В исследовании мышей доктора Сую Мяо нормальные клетки молочной железы были предварительно обработаны 4-OH-E2, а затем введены бестимусным голым мышам. У 80 процентов мышей, которым вводили препарат, в течение 2 недель развился рак молочной железы. У контрольных мышей, которым вводили необработанные клетки молочной железы, рак молочной железы не развился. Таким образом, доктор Сую Мяо показала, что 4-OH-E2 надежно вызывает рак молочной железы в мышиной модели.

Как перенаправить метаболизм эстрогена с ПЛОХИХ (4-ОН-эстрогенов на ХОРОШИЕ метаболиты (2-ОН-эстрогены => 2-MeO-E1)

Ввиду вышеизложенного, следующим логичным вопросом является: как можно переключить метаболизм с 4-ОН-эстрогенов на путь 2-ОН-эстрогенов? Этого можно добиться путем повышения регуляции фермента CYP1A1 в печени, таким образом, предпочтительно преобразуя E1 (эстрон) в 2-ОН-E1 (2-гидрокси-эстрон).

Далее мы обсудим использование пищевых добавок, таких как йод (йодорал), I3C/DIM и ресвератрол, для управления метаболизмом эстрогена. Одной из полезных диетических модификаций является увеличение потребления крестоцветных овощей, таких как брокколи и брюссельская капуста. Или можно добавить индол 3 карбинол (I3C) и его более активный димер, DIM (Ди-индол-метан). Конечно, следует избегать химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (EDC), таких как BPA (бисфенол-А) и фолаты в пластике, инсектицидах и других EDC.

Использование йода (йодорала) для управления метаболизмом эстрогена

Далее рассмотрим, как йод можно использовать для управления метаболизмом эстрогена в направлении полезных путей, тем самым предотвращая рак молочной железы. В 2008 году доктор Фредерик Р. Стоддард II из группы Бернарда Эскина изучал, как добавление йода изменяет экспрессию генов в клетках рака молочной железы MCF7, обнаружив, что йод Люголя (5% I2, 10% KI) полезен для управления метаболизмом эстрогена.

Примечание: TFF1 — классический целевой ген эстрогенового рецептора и наиболее изученный в медицинской литературе.

Примечание: эстрогеновый рецептор альфа (ER-альфа) является пролиферативным, в то время как эстрогеновый рецептор бета (ER-бета) является супрессором опухолей. Активация ER-альфа активирует транскрипцию пролиферативного онкогена, циклина D1, вовлеченного в канцерогенез. Ген BRCA1 является геном-супрессором опухолей, поэтому любое нарушение BRCA1, такое как повышенный циклин D1 или мутация в гене BRCA1, является канцерогенным. По словам доктора К. Ванга в 2005 году, повышение регуляции циклина D1 не позволяет гену BRCA1 подавлять пролиферативный эффект ER-альфа (эстрогеновый рецептор альфа). Основная деятельность гена BRCA1 заключается в восстановлении окислительных повреждений, таких как двухцепочечные разрывы ДНК, с использованием селенопротеиновой системы. Таким образом, добавление селена оказалось эффективным для снижения риска рака груди, связанного с мутацией BRCA1.

Йод увеличивает соотношение CYP1A1/CYP1B1

Исследование генной матрицы 2008 года, проведенное Стоддардом, показывает, что добавление йода сдвигает соотношение в пользу CYP1A1 по сравнению с CYP1B1, тем самым увеличивая 2-гидроксиэстрадиол (2-OH-E2), который затем преобразуется в благоприятный 2-метоксиэстрадиол, благоприятный метаболит, обладающий противораковым действием. Как отмечено в предыдущих диаграммах метаболизма эстрогена выше, CYP1B1 приводит к образованию плохого метаболита, 4-гидроксиэстрадиола (4-OH-E2), который преобразуется в хиноны, которые образуют канцерогенные аддукты ДНК. Таким образом, даже несмотря на то, что продукция мРНК CYP1B1 увеличивается в 40 раз йодом (раствором Люголя), увеличение CYP1A1 гораздо больше — в 250 раз. См. диаграмму слева: Рис. 2B (Stoddard, 2008), показывающий Рис. 2C (зеленая стрелка) 250-кратное увеличение CYP1A1, в то время как мРНК CYP1B1 (КРАСНАЯ СТРЕЛКА) увеличивается только в 40 раз. (17-21)

В 2008 году доктор Стоддард обнаружил, что йод Люголя увеличивает соотношение CYP1A1/CYP1B1, что приводит к образованию 2-метокси-эстрадиола, который обладает сильным противораковым действием, действуя независимо от ER Alpha и Beta. Во-вторых, йод Люголя предотвращает ингибирование гена BRCA1, освобождая ген BRCA1 для ингибирования сигнализации ER-alpha и, таким образом, подавления пролиферации. Ген BRCA1 также отвечает за восстановление повреждений ДНК, пишет:

Наблюдаемое увеличение соотношения CYP1A1/CYP1B1 может сместить направление метаболизма эстрогена в пользу 2-OH-E2, что может либо напрямую влиять на пролиферацию через увеличение 2-метоксиэстрадиола, уменьшение 3,4-эстрадиолхинона, либо косвенно через инактивацию E2. Важность соотношения CYP1A1/CYP1B1 in vivo очевидна в увеличенном присутствии 4-OH-E2 в тканях рака молочной железы по сравнению с контрольными образцами без рака молочной железы… Представленные данные свидетельствуют о том, что йод/йодид может подавлять реакцию эстрогена посредством… 1) повышения регуляции белков, участвующих в метаболизме эстрогена (в частности, посредством увеличения соотношения CYP1A1/1B1), и… 2) снижения ингибирования BRCA1, таким образом позволяя ему ингибировать транскрипцию, чувствительную к эстрогену [ER-альфа].

I3C/DIM повышает метаболизм эстрогена CYP1A1

Как упоминалось выше, повышение регуляции пути CYP1A1 полезно, поскольку это уводит от образования хинонов и ДНК-аддуктов и приводит к образованию естественного противоракового агента, 2-метокси-эстрадиола. Ряд исследований на животных показали, что лечение I3C повышает экспрессию гена CYP1A1. В 2010 году доктор Н.В. Трусов обнаружил повышенное содержание мРНК в печени для ферментов CYP1A1, CYP1A2 и CYP3A1 у мышей, получавших лечение I3C. Этот эффект сопровождался повышением активности метаболизма детоксикации II фазы, включая ферменты хинонредуктазы.

Противораковые эффекты I3C/DIM

В 2008 году доктор Цзин-Ру Вэн изучил I3C и его более активный димер DIM, обнаружив подавление пролиферации в линиях клеток рака молочной железы, толстой кишки, простаты и эндометрия. DIM также подавлял спонтанное или химически индуцированное образование рака в молочной железе, печени, легких, шейке матки и желудочно-кишечном тракте в различных исследованиях на животных моделях. (27)

I3C подавляет ER-альфа и индуцирует CYP1A1

В 2008 году доктор Цзин-Ру Вэн обнаружил, что I3C/DIM подавляет сигнализацию ER-альфа, одновременно увеличивая связывание ER-бета с ERE (элементами ответа эстрогена), что приводит к сильному антипролиферативному эффекту, написав:

Индол-3-карбинол является отрицательным регулятором сигнализации ER? в опухолевых клетках человека. Помимо изменения метаболизма эстрогена через CYP1A1, индол-3-карбинол и его метаболиты также влияют на сигнализацию ER посредством двух различных механизмов… индол-3-карбинол и DIM могут подавлять экспрессию ER? в клетках рака молочной железы… Более того, сообщалось, что индол-3-карбинол увеличивает связывание ER? с элементом ответа эстрогена, что приводит к значительно более высокому соотношению ER?/ER?, которое связано с антипролиферативным статусом в клетках рака молочной железы человека…

Мутация MTHFR

Мутация MTHFR связана с повышенным риском рака груди и других видов рака, ишемической болезни сердца, нейропсихиатрических расстройств и т. д. Лечение включает в себя прием добавок с метилфолатом, а не фолатной неактивной формой витамина. Качественный поливитамин обычно содержит метилфолат, но всегда проверяйте этикетку, чтобы убедиться, и избегайте поливитаминов более низкого качества, которые содержат фолиевую кислоту.

Ресвератрол и NAC предотвращают образование хинона и аддукта

Следующий логичный вопрос — как мы можем предотвратить образование эстроген-хинона и, таким образом, снизить риск рака. В 2021 году доктор Эрколе Кавальери обнаружил, что ресвератрол и NAC (N-ацетил-цистеин) полезны для предотвращения образования эстроген-хинонов. Ресвератрол — это натуральное вещество, содержащееся в виноградной кожуре и арахисе, обладающее противовоспалительными, антиоксидантными, антигиперлипидемическими и антиканцерогенными, иммуномодулирующими, кардиопротекторными, гепатопротекторными и нейропротекторными свойствами. Ресвератрол обладает способностью предотвращать образование эстроген-хинона, снижая активность CYP1B1 и, таким образом, снижая количество 4-гидроксихинонов. И NAC, и ресвератрол преобразуют полухиноны обратно в катехолэстрогены, которые затем могут быть метилированы в более безопасные метаболиты. NAC также образует конъюгаты с хинонами, предотвращая образование аддуктов ДНК.

Доктор Эрколе, Кавальери пишет:

Было показано, что и ресвератрол, и NAC подавляют образование депуринирующих эстроген-ДНК-аддуктов в культивируемых клетках млекопитающих. Было обнаружено, что ресвератрол подавляет злокачественную трансформацию эпителиальной линии клеток молочной железы человека MCF-10F. Было обнаружено, что NAC подавляет злокачественную трансформацию как MCF-10F, так и бессмертных клеток молочной железы мыши. Два соединения работают вместе аддитивно, уменьшая образование депуринирующих эстроген-ДНК-аддуктов в клетках MCF-10F, обработанных 4-OHE2. Эти результаты закладывают основу для исследования способности ресвератрола и NAC снижать образование аддуктов эстроген-ДНК у людей.

Источник: vk.com

Комментарии: