Базовый обзор механизма формирования норадреналиновой передачи

Норадренергические нейроны берут начало в голубом пятне и проецируются в области переднего мозга, включая кору и гипоталамус. Норадреналин синтезируется из аминокислот тирозин и фенилаланин и преобразуется сначала в л-допу, затем в дофамин и далее в норадреналин ферментами тирозингидроксилаз, L-декарбоксилаза ароматических аминокслот, и дофамин-бета-гидроксилаза, соответственно, после чего норадреналин накапливается в пресинаптических везикулах. После высвобождения в синаптическую щель норадреналин проявляет свои эффекты путем связывания с адренергическими рецепторами (ARS): ?1A, ?1B и ?1D; ?2A, ?2B и ?2C; или ?1, ?2 и ?3. ?1- и ?-ARS оказывают стимулирующее действие. влияет на клеточную сигнализацию, активируя норадреналиновую передачу, тогда как ?2-AR подавляют норадреналиновую активность. Кроме того, в то время как AR в основном локализуются постсинаптически, ?2- и ?2-AR подтипы также могут быть локализованы пресинаптически. Норадреналин удаляется из синаптической щели либо путем обратного захвата через норадреналина (экспрессируется на пресинаптических окончаниях норадреналиновых нейронов и глиальных клетках), разложение норадреналина происходит помощью катаболического фермента COMT до норметанефрина, либо метаболизма MAO с образованием нескольких переходных метаболитов, включая его основной метаболит в мозге, 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль.

Норадренергические рецепторы находятся на нервных волокнах, которые берут начало в голубом пятне (LC) и проецируются во многие части переднего мозга, включая кору, мозжечок, миндалину, гиппокамп, базальные ганглии, таламус и гипоталамус (рисунок выше) . Норадренергические гетерорецепторы также расположены в нейронах глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), дофамина (DA), серотонина (5-НТ), гистамина и орексина, а также в глиальных и иммунных клетках. Следовательно, помимо ауторегуляции пресинаптическими ?2A-ARs, ?2C-ARs и ?2-ARs , передача сигналов нораадреналтина также регулируется другими нейротрансмиттерами, такими как тормозязащая ГАМК и возбуждающий глутамат. Взятые вместе, это говорит о том, что норадреналиновые-рецепторы в этих путях играют роль в широком спектре функций мозга, таких как возбуждение, реакция на стресс, консолидация памяти, иммунный ответ, эндокринная функция, сон / бодрствование и регуляция болевого порога.

Большое депрессивное расстройство в основном характеризуется подавленным настроением, усталостью, сниженной способностью мыслить или концентрироваться, а также нарушениями сна / бодрствования, циркадных ритмов и иммунных реакций. Доказано, что на эти симптомы может влиять активность норадреналина в голубом пятне через модуляцию ?-AR. Двумя из первых антидепрессантов (АДТ) были ипрониазид, который блокирует моноаминоксидазу (МАО), и имипрамин, который блокирует обратный захват серотонина и норадреналина, что приводит к повышению концентрации этих нейромедиаторов . Было показано, что активность норадреналина в голубом пятне изменена у пациентов с депрессией по сравнению с контролем: гистопатологические исследования показали, что у пациентов с депрессией повышены уровни тирозингидроксилазы и снижена плотность переносчика норадроеналина (NET) в голубом пятне) последнее подтверждено исследованиями связывания с радиолигандами. Было показано, что концентрации 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG), основного метаболита норадреналина, в спинномозговой жидкости (ликворе) положительно коррелируют с пожизненной нагрузкой на настроение, что является комплексным показателем, отражающим количество, продолжительность и интенсивность депрессивных эпизодов. Более того, недавно было показано, что уровни MHPG в слюне у мужчин коррелируют с показателями симптомов депрессии.

Ранее были выявлены изменение чувствительности ?1-АР в головном мозге пациентов с депрессией. И наоборот, исследования показали, что как чутвствительностьь, так и плотность тормозящих ?2-AR повышены в голубом пятне и префронтальной коре головного мозга пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой, что может отражать компенсаторную реакцию, связанную с высокими уровнями норадреналина. Однако было показано, что блокирование ?2-ARs с помощью йохимбина улучшает консолидацию памяти у пациентов с депрессией, предполагая, что повышенная плотность ?2-AR также может оказывать неблагоприятное воздействие у этих пациентов. Таким образом, депрессией может быть концептуализирован как крайне фенотипически и биологически гетерогенное состояние, при котором пациенты с депрессией могут испытывать как недостаточное, так и чрезмерное повышенное проявление норадреналиновой активности, которое может варьироваться в зависимости от региона мозга.

Источник: vk.com

Комментарии: