Мефедрон нарушает работу гематоэнцефалического барьера

В работе Buzhdygan T.P. и соавторов, опубликованной в Journal of Neuroinflammation, было рассмотрено влияние психоактивного вещества мефедрона на молекулярные и функциональные характеристики гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Оказалось, что вызванное мефедроном повреждение ГЭБ не ограничивается нарушением его барьерных свойств, но и включает активацию эндотелия и развитие нейровоспаления, что может быть причиной развития или усугубления течения различных психических расстройств.

Катинон (2-амино-1-фенилпропанон) — это природный психостимулятор и основной активный компонент ката, листьев кустарника Catha edulis, которые веками использовали в рекреационных целях в Восточной Африке и на Ближнем Востоке. Мефедрон (4-MMC; 1-(4-метилфенил)-2-метиламинопропан-1-он) был впервые синтезирован в 1929 году и является одним из самых мощных производных катинона. Злоупотребление мефедроном стало новой проблемой общественного здравоохранения в конце 2000-х годов и с тех пор затрагивает подростков и молодых людей по всему миру, употребляющих его. Мефедрон действует как субстрат транспортёров дофамина (DA) и серотонина (5-HT), нарушая их везикулярное хранение и резко увеличивая уровни дофамина и серотонина, тем самым вызывая мощные психостимулирующие, энтактогенные и галлюциногенные эффекты.

Сообщалось, что мефедрон значительно повышает уровни перекисного окисления липидов и экспрессию антиоксидантных ферментов, однако токсичность мефедрона для эндотелия мозга все еще досконально не изучена. Метамфетамин и МДМА, хорошо исследованные наркотики, имеющие близкое структурное и фармакодинамическое сходство с мефедроном, нарушают ГЭБ in vivo, о чем свидетельствуют отек мозга и утечка синего красителя Эванса в паренхиму мозга. Примечательно, что основной патологической характеристикой передозировки мефедрона и метамфетамина является отек мозга, однако механизм повреждения ГЭБ, вызванного мефедроном, до сих пор недостаточно изучен.

Целью исследования Buzhdygan T.P. и соавторов стало изучение влияния мефедрона на целостность и функцию ГЭБ. В процессе работы были использованы модели ГЭБ и первичные микрососудистые эндотелиальные клетки человеческого мозга (hBMVEC) для исследования эффектов синтетического катинона, 4-метилметкатинона (мефедрона), на свойства ГЭБ.

Проведенные исследования показали, что воздействие мефедрона привело к потере барьерных свойств и эндотелиальной дисфункции первичных hBMVEC. Повышенная проницаемость и сниженное трансэндотелиальное электрическое сопротивление эндотелиального барьера были связаны с изменениями в структуре ключевых белков, участвующих в формировании плотных контактов. Повышенная экспрессия матриксных металлопротеиназ, ангиогенных факторов роста и воспалительных цитокинов может быть объяснена активацией сигнала NF-?B, зависящей от TLR-4, а также другими сигнальными путями.

Было показано, что мефедрон не оказывает непосредственного токсического влияния на жизнеспособность эндотелиальных клеток, но временно увеличивает проницаемость барьера и снижает электрическое сопротивление, влияя на белки плотных контактов. Он также активирует ангиогенные факторы, что может ослабить защитные функции ГЭБ.

Группа Buzhdygan T.P. и соавторов также провела исследования того, как именно мефедрон нарушает барьерные функции эндотелия, изучив белки плотных контактов — клаудины 1 и 5, а также окклюдин. Трансмембранные белки клаудины 1 и 5 обеспечивают защиту ГЭБ, и их удаление приводит к повышению проницаемости. В отличие от клаудинов, окклюдин не был значительно затронут мефедроном. Это показывает, что мефедрон влияет на барьер через изменения в клаудинах, а не в окклюдине. Эти белки регулируются по-разному, и катиноны могут вызывать разные сигнальные процессы внутри клеток, что требует дальнейшего изучения. В результате было установлено, что мефедрон вызывает потерю клаудинов, что снижает электрическое сопротивление и увеличивает утечку веществ через барьер, аналогично эффекту метамфетамина.

Таким образом, по результатам исследования можно предположить, как именно мефедрон активирует воспаление в эндотелиальных клетках. Он усиливает секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1?, IL-2, IL-8, IL-13, TNF?), что может приводить к нарушению барьера и развитию нейровоспаления. Мефедрон также увеличивает активность металлопротеиназ (MMP), разрушающих белки плотных контактов, и стимулирует выработку ангиогенных факторов (VEGF-A, PDGF-BB), что способствует повышению микрососудистой проницаемости. Это усиливает нейровоспаление и повреждает ГЭБ, что может усугублять патологическое состояние при различных заболеваниях, таких как ВИЧ, осложняя клиническую картину и ухудшая прогноз. Данное исследование является важным теоретическим шагом на пути к более точному пониманию механизмов, лежащих в основе негативных последствий приема наркотических веществ, а также того, как различные внешние факторы оказывают негативное воздействие на мозг и психику.

Перевод: Васько К. А. 

Источник: Buzhdygan, T. P., Rodrigues, C. R., McGary, H. M., Khan, J. A., Andrews, A. M., Rawls, S. M., & Ramirez, S. H. (2021). The psychoactive drug of abuse mephedrone differentially disrupts blood-brain barrier properties. Journal of Neuroinflammation, 18(1). https://doi.org/10.1186/s12974-021-02116-z