Мишенью для лечения синдрома Ретта может быть микроглия |
||
МЕНЮ Главная страница Поиск Регистрация на сайте Помощь проекту Архив новостей ТЕМЫ Новости ИИ Голосовой помощник Разработка ИИГородские сумасшедшие ИИ в медицине ИИ проекты Искусственные нейросети Искусственный интеллект Слежка за людьми Угроза ИИ ИИ теория Внедрение ИИКомпьютерные науки Машинное обуч. (Ошибки) Машинное обучение Машинный перевод Нейронные сети начинающим Психология ИИ Реализация ИИ Реализация нейросетей Создание беспилотных авто Трезво про ИИ Философия ИИ Big data Работа разума и сознаниеМодель мозгаРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информацииМатематикаЦифровая экономика
Генетические алгоритмы Капсульные нейросети Основы нейронных сетей Распознавание лиц Распознавание образов Распознавание речи Творчество ИИ Техническое зрение Чат-боты Авторизация |
2024-08-01 11:54 Микроглия важна для поддержания порядка в мозге: она устраняет патогены, амилоиды и избыточные синапсы. Но кроме того, она участвует и в создании синапсов. Мутации в гене MECP2, которые приводят к синдрому Ретта и ассоциированы с расстройствами аутистического спектра, нарушают синаптогенез из-за сниженной способности микроглии к фагоцитозу. Восстановить такие дефициты в культуре клеток удалось за счет здоровой микроглии, а у мышиной модели синдрома Ретта — фармакологически, с помощью кандидатного лекарства от рака поджелудочной железы. Микроглия — это иммунные клетки мозга, его резидентные макрофаги. Микроглия важна для борьбы с инфекциями, она устраняет накопления амилоидных белков, а ее чрезмерная активация может приводить к гибели нейронов, что и происходит при нейродегенеративных заболеваниях. Кроме того, микроглия играет важную роль в развитии мозга: она осуществляет так называемый синаптический прунинг. Изначально в английском этот термин обозначает подрезание ветвей растений, чтобы улучшать их форму и рост. При синаптическом прунинге, который начинается в раннем детстве и заканчивается во время полового созревания, в мозге устраняются синапсы, таким образом сокращается число избыточных связей между нейронами. Теперь ученые из США, Японии и Бразилии установили роль микроглии еще и в синаптогенезе — процессе формирования синапсов. Исследователи получили микроглия-подобные клетки из индуцированных плюрипотентных клеток человека (иПСК). Сравнив транскриптомы этих клеток с первичной фетальной микроглией, они заметили, что в тех и других клетках сходны уровни экспрессии многих генов, ассоциированных с расстройствами аутистического спектра (РАС). Из-за этого ученые предположили, что микроглия не только важна для правильного развития ЦНС, но и может участвовать в развитии РАС. В частности, ученых заинтересовал ген MECP2, продукт которого способен связываться с метилированными CpG-островками и подавлять экспрессию других генов. Мутации в MECP2 считаются фактором риска для РАС и причиной развития синдрома Ретта — тяжелого наследственного заболевания, для которого характерны умственная отсталость, замедленный рост, проблемы с координацией и движением. Синдром Ретта встречается почти исключительно у девочек, так как ген MECP2 локализован в Х-хромосоме: у женщин две его копии, тогда как у мужчин одна, и плод мужского пола с мутацией обычно погибает. Известно, что нейроны, несущие мутантный MECP2, образуют меньше синапсов, однако роль микроглии в синаптогенезе на фоне потери функции MECP2 до сих пор была неизвестна. Авторы использовали иПСК, полученные от пациенток, с нокаутом гена MECP2, а также создали изогенные линии с геном MECP2, восстановленным с помощью CRISPR-редактирования. В качестве контроля взяли клетки здоровых людей. Они заметили, что микроглия-подобные клетки с нокаутом развиваются немного медленнее. Транскриптомный анализ выявил в них отличия в экспрессии генов, связанных с фагоцитозом, межклеточными взаимодействиями, нейровоспалением. ChIP-seq анализ обнаружил более 120 тысяч участков хроматина, с которыми может связываться MECP2, причем больше 4000 включали промоторы или участки начала транскрипции. Среди них были регуляторы генов, изменения экспрессии которых выявил транскриптомный анализ, например, гены маркеров микроглии (P2RY12, OLFML3), хемокины и их рецепторы (CXCL3, CCR5, CXCR2, CCR2, CCL13), гены, связанные с нейровоспалением и фагоцитозом. Протеомный анализ подтвердил, что при нокауте MECP2 в микроглия-подобных клетках нарушается фагоцитоз. Ученые проанализировали изменения, происходящие в микроглия-подобных клетках при нокауте MECP2, in vitro. По сравнению с контролем и с изогенной линией, в которой восстановлена функция MECP2, микроглия-подобные клетки с нокаутом вырабатывали в два раза больше нейротоксичного глутамата и в три раза больше активных форм кислорода. У них снижался хемотаксис в ответ на хемоаттрактант CX3CL1, который участвует в миграции микроглии и важен для синаптической пластичности мозга. В то же время уровень экспрессии цитокинов и хемокинов, вырабатываемых микроглией при активации липополисахаридом или стимуляцией IL-4, не изменялся. При нокауте MECP2 действительно нарушался фагоцитоз: такие клетки менее активно поглощали как частицы из зимозама (полимер оболочки клеток дрожжей), так и синаптосомы, выделенные из органоидов мозга. Чтобы проверить, как микроглия влияет на нейроны с нокаутом MECP2, исследователи культивировали их вместе с контрольными микроглия-подобными клетками, а также с клетками с нокаутом MECP2 и с устраненной мутацией в этом гене. Через 8 недель совместного культивирования, за которые нейроны успели пройти дифференцировку, определяли число функциональных синапсов. Если нейроны с нокаутом MECP2 выращивались без микроглии, то они образовывали в два раза меньше синапсов, чем контрольные нейроны из клеток здоровых людей или нейроны с восстановленной функцией гена. Когда к контрольным нейронам добавляли контрольную микроглию, число синапсов увеличивалось. Еще более выраженным был эффект, когда к нокаутным нейронам добавляли контрольную микроглию или микроглию с восстановленной мутацией. Это подтвердило, что микроглия играет значимую роль в синаптогенезе. Дополнительные эксперименты показали, что этот процесс опосредован межклеточными взаимодействиями, а не какими-то факторами, которые секретирует микроглия. При этом экспрессию MECP2 достаточно восстановить только в микроглиальных клетках, чтобы компенсировать дефицит синаптогенеза. Исследователи также провели скрининг веществ, которые могут восстановить фагоцитоз в клетках с нокаутом MECP2. Наиболее многообещающим кандидатом оказалось соединение ADH-503, которое сейчас находится на фазе 1 клинических испытаний как средство для лечения рака поджелудочной железы. ADH-503, также известный как GB1275 или (Z)-лейкадгерин-1-холин, является агонистом CD11b — мембранного белка из семейства интегринов, который опосредует фагоцитоз, причем с последовательностью гена ITGAM, кодирующего этот рецептор, взаимодействует MECP2. Когда микроглия-подобные клетки с нокаутом MECP2 культивировали вместе с кортикальными сфероидами (клеточными 3D-моделями мозга) и обрабатывали такие культуры ADH-503, число синапсов в них достигало того же уровня, как и при применении контрольной микроглии. ADH-503 также показал потенциал в экспериментах на мышах с нокаутом MECP2, которые моделируют синдром Ретта: для них характерны те же поведенческие особенности, что у больных людей, проблемы с дыханием, преждевременное старение и смерть. Мышам ежедневно давали перорально 120 мг/кг ADH-503 на протяжении трех недель. В результате у них замедлилось течение болезни, а продолжительность жизни увеличилась на 40%. Кроме того, у таких мышей увеличился размер нейрональной сомы, что подтвердило влияние ADH-503 на ЦНС. Хотя недавние исследования начали фокусироваться на микроглиальном фагоцитозе при неврологических расстройствах у взрослых, его вклад в нейроразвитие человека недостаточно изучен, отмечают авторы. Полученные данные показывают, что фагоцитоз необходим не только для прунинга, но и для формирования синапсов, и поэтому микроглия может рассматриваться как терапевтическая мишень при синдроме Ретта и других неизлечимых на сегодняшний день заболеваниях. Ответ на общую анестезию зависит от микроглии Источник: pcr.news Комментарии: |
|