Химия и смерть

Пожалуй, одним из лучших навыков, которыми овладело человечество за свою историю – это уничтожение представителей собственного вида. Мало в чём человечество достигло таких высот. На службу этому поставлены все возможные силы неживой и царства живой природы. Не обошли стороной и химию. Эта наука подарила людям огромное количество соединений, не встречающихся в природе, но позволяющих так или иначе уязвить брата своего, причём в прямом смысле.

Одним из самых выдающихся открытий этого рода, стало открытие такой группы веществ как фосфорорганические соединения (ФОС). Как часто и бывает, в основе было простое научное любопытство (химики – они как дети – им только дай что-нибудь с чем-нибудь смешать и посмотреть, что будет), но шалость вышла из-под контроля.

К чему всё это? В сообщение нашего паблика часто приходят вопросы, отвечать на которые очень интересно. И недавно, там появился один из таких вопросов (Рис.1). Эта заметка – попытка ответить на эти вопросы.

Дисклеймер: для граждан, страдающих клиповым мышлением, которые решат написать про «многа букафф» - сразу листайте вниз – ответы на поставленные вопросы в предпоследнем абзаце заметки. Остальные же приглашаются к знакомству с ФОС.

Для начала небольшое вступление. Следует понимать несколько моментов: первое – информация по т.н. «Новичку» крайне ограничена и противоречива. Сам автор, проходивший в университете цикл военной токсикологии, не слышал об этой группе веществ ни разу. Однако, это не говорит о том, что таких веществ не существует. Второе – судя по имеющимся данным, это гипотетическое соединение относится к группе ФОС. ФОСы никогда не рассматривались в качестве диверсионных ядов (объяснение почему – будет несколько позже). Третье – ни в одном из известных случаев (а их известно пять) отравлением этим соединением (соединениями?) нет достоверных данных о том, что это какое-то новое вещество, а не давно и хорошо известные ФОС ОВ (отравляющие вещества). Четвёртое – задокументированные случаи отравления протекали с довольно разной клинической картиной, что тоже какбэ символизирует.

Итак, прежде чем перейти непосредственно к ответу на вопросы, заданные нашим уважаемым подписчиком, следует разобраться что такое вообще ФОС ОВ и с чем их едят.

Честь открытия ФОС принадлежит Жаку-Луи Тенару в 1846 году. К концу XIX века в мире выделилось два основных центра по исследованию ФОС: один - в России под руководством Александра Ермингельдовича Арбузова, а второй в Ростоке – Германия – под руководством Леонора Михаэлиса. Арбузов, однако, опережал своего немецкого коллегу, и в 1905 году предложил новый способ синтеза ФОС, которым пользуются и до сих пор. Долгое время на токсичность ФОС не обращали особого внимания. Только в 1932 году Ланге и Крюгер описали симптомы отравления этими соединениями. Отравления наблюдались в ходе синтеза новых веществ этой группы, которые планировалось использовать в качестве инсектицидов. Эта сторона вопроса наиболее занимала исследователей, и в 30-х годах ХХ века в одной только лаборатории Шрадера было синтезировано более 2000 ФОС. Среди этого разнообразия нашлись и те, которые проявляли высокую токсичность не только в отношении насекомых, но и млекопитающих. Они-то и стали основой для образцов химического оружия. К началу Второй Мировой войны в лабораториях Германии были синтезированы такие высокотоксичные вещества как табун, зарин и зоман. В 1955 году Таммелин синтезировал новое ФОС – метилфторфосфорилхолин, которое стало основой для ещё более токсичных соединений, обозначенных как V-газы (VX). А в 70 – 80 годах появились технологии применения ФОС в виде т.н. бинарных смесей. Этот метод позволяет использовать два относительно малотоксичных вещества, а синтез высокоядовитого ОВ происходит в снаряде уже после выстрела или сброса боеприпаса.

По своим свойствам большинство ФОС – это жидкости с относительно низкой температурой кипения и бесцветные газы, не имеющие специфического вкуса и запаха (есть, там, правда, пара исключений, но это на общую картину не влияет) (Рис. 2 - 3). При обычных условиях основная масса ФОС устойчивы во внешней среде, благодаря чему способны образовывать стойкие очаги заражения. Тем не менее, несмотря на высокую стойкость к факторам среды, эти вещества довольно легко разрушаются водой (гидролизуются), особенно в щелочной среде. И тут нас ждёт ответ на вопрос, почему эти яды не рассматривали в качестве диверсионных.

Во-первых, сама идея диверсионного яда заключается в незаметном действии на одного человека или небольшую группу людей. В свою очередь, благодаря высокой токсичности и стойкости, все, кто окажется в зоне заражения, неминуемо получат отравление (да, разных степеней, но получат). И второе, для диверсионных ядов наиболее предпочтительным способом доставки в организм жертвы является пероральный, а ФОС, добавленный в пищу или напитки, гидролизируется быстрее, чем попадёт в организм. Остается, правда, транскутанный (чрезкожный) способ доставки, но об этом несколько позже.

Но как же действуют ФОС, и почему эта группа отличается такой высокой токсичностью? Для того, чтобы ответить на эти вопросы, необходимо вспомнить что такое синапс и как он работает. В простейшем варианте – синапс – это мембраны двух клеток – нейрона и нейрона, или нейрона и клетки исполнительной ткани (например, мышечной или железистой), разделённые узкой щелью (Рис. 4).

Нервный импульс в виде электрического сигнала двигается по мембране нейрона в сторону синапса, дойдя до его мембраны (пресинаптическая мембрана) он вызывает открытие в ней кальциевых каналов, из-за чего ионы кальция начинает поступать в клетку и запускают процесс высвобождения из неё вещества-посредника – медиатора. В случае, который интересует нас – это будет ацетилхолин (АХ). Ацетилхолин попадает в синаптическую щель и двигается к мембране (постсинаптическая мембрана) другой клетки (нейрону или исполнительной). Там он связывается со специфическими рецепторами, они открывают ионные каналы (теперь уже K/Na), следствием чего является изменение эклектического потенциала мембраны и возникновение электрического импульса уже на этой клетке. Казалось бы, зачем нужна такая сложная система? Ведь можно соединить клетки «в стык» и просто передать электрический импульс с одной на другую. Однако, это совсем не так. Во-первых, на большом протяжении электрический сигнал просто затухнет (сопротивление и все дела), а во-вторых, сила импульса совершенно не эквивалента количеству медиатора, выделяющегося в синаптическую щель. Синапс может служить своего рода усилителем сигнала, и даже самое слабое раздражение, получит достойную реакцию.

Но что же происходит с медиатором дальше, ведь если он будет «висеть» на рецепторах, то ионные каналы будут работать и сила импульса будет возрастать? Для этого в синаптической щели есть специальный фермент – ацетилхолинэстераза – она расщепляет это вещество на холин и остаток уксусной кислоты, которые возвращаются в клетки для следующего цикла (Рис. 5).

Теперь представим, что в организм попал ФОС. По своему строению он очень похож на ацетилхолин и, оказавшись в синаптической щели, он свяжется с активным центром ацетилхолинэстеразы. Но, в отличие от ацетилхолина, эфирную связь между остатком фосфорной кислоты и остальной частью молекулы разорвать этому ферменту не под силу (специфичность ферментов), а во-вторых, чем дольше будет находится ФОС в активном центре, тем прочнее будет химическая связь между активным центром (если быть точным, то между остатком аминокислоты серина) и фосфатной группой (Рис. 6). Постепенно между этими двумя группами образуется ковалентная связь – такой вид химической связи, при котором атомы прореагировавших элементов образуют общее электронное облако. Для разрыва ковалентной связи требуется очень большая, по меркам организма, энергия. Этот процесс носит название необратимого ингибирования.

Соответственно, ацетилхолин будет накапливаться как в синаптической щели, так и на рецепторах постсинаптической мембраны, и вызывать перераздражение клеток. В случае с организмом, это проявляется в виде судорог, нарушения сознания, мышечного напряжения, обильного выделения слизи в ЖКТ и дыхательных путях, тошнотой, рвотой, диареей, слюно- и слезотечением.

Но это ещё не всё: поскольку молекула ФОС по своей структуре похожа на молекулу ацетилхолина, то она будет связываться не только с ацетилхолинэстеразой, но и со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, и вносить дополнительную лепту в процесс перераздражения. Постепенно произойдёт «утомление» синапса и блок нервной передачи. Как правило, у пострадавшего это приводит к остановке дыхания и сердцебиения, в результате поражения соответствующих центров в стволе головного мозга.

Не стоит забывать, что ФОС могут вызывать и общетоксические эффекты на клетки крови, печени, почек, головного мозга и иммунной системы. Существуют, даже, ФОС, которые обладают ТОЛЬКО общетоксичекскими свойствами. Но при отравлении боевыми ФОС, этим можно пренебречь.

На всё про всё, при отравлении ФОС уходит от 1 мин до 2 часов. Но тут, конечно, многое зависит от способа попадания токисканта в организм. Наиболее быстро всё происходит при ингаляционном поступлении вещества в организм, при достаточной дозе смерть может наступить через 1 – 10 минут после вдыхания аэрозоля или паров. При поступлении яда с пищей, первые симптомы отравления проявляются, в среднем, через 30 минут. Наиболее длительно протекает отравление при поступлении ФОС через кожу. Скрытый период при таких отравлениях может длиться от 30 минут до 2 часов. Тяжесть оставления зависит от количества ингибированного фермента. Первые симптомы появляются при связывании 40 и более %, отравление средней тяжести – более 70%, и тяжёлые – при ингибировании более 90% ацетилхолинэстеразы.

Это, кстати, вторая причина, почему ФОС не подходят на роль диверсионных ядов – после отравления Петров и Васечкин должны успеть скрыться с места «акции», а в случае, когда в отеле постояльцы начнут умирать, ещё до того, как они спустятся в лобби – это маловероятно.

Попав в организм, ФОС-вещества довольно быстро подвергаются метаболизму и выводятся из организма в виде относительно малотоксичных соединений. Так, период полувыведения (т.е. время, за которое концентрация вещества в крови снижается вдвое) для зомана и зарина составляет всего 5 минут. А через час – концентрация ФОС достигает следовых количеств. Именно по этой причине – все разговоры о применении нового вещества «Новичок» можно рассматривать как… кхм... спорные. Уже через сутки в организме отравленного невозможно будет найти то количество вещества или его метаболитов, которые позволят установить его структуру.

Но как же тогда устанавливают диагноз отравления и проводят лечение? Во-первых, на основании довольно яркой клинической картины. А во-вторых, дело в том, что ФОС связывают все холинэстеразные ферменты, а кроме синаптической холинэстеразы есть ещё бутирилхолинэстераза, именно по снижению активности этого фермента можно судить о факте отравления ФОС и оценивать эффективность лечебных мероприятий.

Кстати о них. Перед специалистом, который столкнулся отравлением ФОС (а это бывает гораздо чаще, чем принято думать) стоит, по сути, несколько задач: активировать «заблокированную» холиэстеразу, защитить рецепторы от действия собственного ацетилхолина и ФОС, ускорить разрушение уже имеющегося токсичного вещества в организме. И для каждой их этих задач существуют относительно эффективные препарараты.

Для того чтобы активировать холинэстеразу, существует группа препаратов с названием «оксимы». Их действие основано на способности расщеплять ковалентную связь между фосфорной группой и серином, в результате чего образуется фосфорилированный оксим и свободный фермент (Рис. 7).

Для того, чтобы «защитить» рецепторы постсинаптической мембраны, используют т.н. холинолитики – это большая группа веществ, которая отличается как по проникающей способности через гематоэнцефалический барьер, так и по действию на различные типы холинорецепторов. Самым известным является атропин. Однако у данной группы есть значимое побочное явление – при незначительном превышении лечебной дозы – многие из них способны вызывать довольно тяжёлые психозы. Один из лучших таких примеров – Тарен, из той самой оранжевой индивидуальной аптечки (Рис. 8 - 9).

Ускорения разрушения ФОС добиваются благодаря использованию индукторов микросомальных ферментов печени, например, препаратов на основе барбитуратов.

Теперь, когда мы бегло познакомились с принципами работы ФОС, пришла пора ответить на вопросы нашего уважаемого подписчика.

1. Нет, принципиально отличить отравление «новичком» от отравления VX – невозможно, молекула будет разрушена и покинет организм быстрее, чем человек попадёт в клинику;

2. «Новички» являются скорее идеологическим жупелом, нежели реальными отравляющими веществами, но если рассматривать всю группу ФОС, то активность при транскутанном способе введения не должна варьироваться в широких пределах, т.е. их токсичность не будет сильно отличаться от VX.

Вещества на основе ФОС широко распространены не только в армиях мира (хотя все это старательно отрицают), но и в быту в качестве инсектицидных средств, и большинство отравлений ими происходит именно из-за неосторожного обращения со спреями от насекомых или попыток суррогатной замены алкоголя. Не исключено, что описаная в журнале «The lancet» история также имеет под собой отнюдь не романтико-политическую основу, а является простой бытовухой. Так или иначе – узнаем лет через сто.

Список использованной литературы:

1. Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества: Учебное пособие. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Воениздат, 1990

2. Куценко С.А., Бутомо Н.В., Гребенюк А.Н, и др. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита: Учебник / под ред. С.А. Куценко. – СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004

3. Лужников Е.А. Клиническая токсикология: Учебник. – 3-е изд., перераб . и доп. – М.: Медицина. 1999

4. Общий курс физиологии человека и животных. В двух книгах. Под ред. Проф. А.Д. Ноздрачёва. Книга I. Физиология нервной, мышечной и сенсорной систем. М.: Высшая школа – 1991.

5. Пиголкин Ю.И., Попов В.Л. Судебная медицина: Учебник. – М.: Медицина, 2003

6. Судебная медицина: Учебник/Под ред. В.Н. Крюкова. – Изд. 5-е, перраб и доп. – М.: ОАО «Издательство «Медицина»», 2006

7. Физиология человека с основами патофизиологии. В двух томах. Т I. Под ред. Р.Ф. Шмидта, Ф. Ланга, М. Хекмана. /пер. с нем. Под ред. дбн М.А. Каменской, дбн М.В. Ковальзона, дбн И.В. Филлиповича, кбн В.Н. Егоровой, кбн Т.В. Липиной, Т.С. Филатовой, Е.К. Селивановой/ М.: Лаборатория знаний – 2021.

8. Р. Эккер, Д. Рэнделл, Дж. Огастин. Физиология животных. В 2-х томах. Том I. Механизмы и адаптации. /пер. с анг. Под ред. Кмн Н.Н. Алипова, Ю.А. Банникова, М.Л. Верховской, кбн М.С. Морозовой, кмн М.И. Харченко. Чл.-корр АН СССР Т.М. Турпаева/ М.: Мир – 1991

9. Медицинская физиология по Гайтону и Холлу./ Дж. Э. Холл/ пер. с англ.; под ред. В.И. Кобрина, М.М. Галагузы, А.Е. Умрюхина 2-е изд., испр.и доп. – М.: Лгосфера – 2018

10. Франке Э. Химия отравляющих веществ. Т. 1. Перевод с нем. М., «Химия». 1973

Источник: vk.com

Комментарии: