Гематоэнцефалический барьер: преодолевать его могут бактерии и лекарства

Об этом рассказывает нейробиолог Илья Мартынов в своей книге

"Мозг. Как он устроен и что с ним делать".

Зачем мозг отгораживается от всего организма

Помимо проводящих возбуждение синапсов, клетки нервной системы формируют структуру мозга с помощью других типов контактов. Для соединения друг с другом они используют плотные контакты, названные так из-за близкого прилегания клеток друг к другу в этом месте. По строению они схожи с электрическими синапсами. В области плотного контакта мембраны нейронов находятся на расстоянии 3–5 нм. Это создает барьер для проникновения больших молекул. Таким образом, клетки химически изолированы друг от друга. Через такие контакты нервный импульс не передается.

В 1885 году немецкий врач Пауль Эрлих ввел краситель в кровь крысы и обнаружил, что все внутренние органы окрасились, а мозг нет.

Его ученик Эдвин Голдман провел похожий эксперимент, однако он ввел краситель непосредственно в спинномозговой канал. В результате мозг окрасился в синий цвет и весь краситель оставался в нем. При этом остальные органы не окрасились.

На основе полученных данных Голдман предположил, что между мозгом и кровью (омывающей все органы) существует барьер — своего рода стена. Получалось, что мозг, словно иноземец, отгораживался от остального организма. Но зачем?

В 1898 году врачи-исследователи Артур Бдиль и Рудольф Краус показали, что при введении желчных кислот в кровеносное русло опасных последствий для мозга не возникало. Но прямая инъекция в ткань мозга вызывала кому. Иными словами, токсический эффект.

В 1921 году швейцарская и советская исследовательница Лина Штерн в сообщении женевскому медицинскому обществу писала:

Между кровью с одной стороны и спинномозговой жидкостью с другой есть особый аппарат, или механизм, способный просеивать вещества, обыкновенно присутствующие в крови или случайно проникшие в нее. Мы предлагаем называть этот гипотетический механизм, пропускающий одни вещества и замедляющий или останавливающий проникновение других веществ, гематоэнцефалическим барьером.

Термин «гематоэнцефалический барьер» (ГЭБ) вошел в научный обиход. Но долгое время многие особенности функционирования ГЭБ оставались неясны. Ученые и врачи до второй половины XX века и не подозревали, сколько хлопот он доставит современной терапии заболеваний мозга, хотя и осознавали физиологическое значение барьера. Им оставалось лишь ждать новых методов исследований.

Впоследствии выяснилось, что в организации ГЭБ активное участие принимают вспомогательные клетки мозга. Их называют глиальными. Они не могут передавать нервный импульс и вместо этого служат помощниками для нейронов, доставляя питательные вещества, нейромедиаторы, удаляя метаболиты.

Кто в мозге охраняет границы?

Давайте разберемся, из чего складывается барьер и почему с ним столько хлопот у медиков XXI века.

ГЭБ преимущественно складывается из клеток эндотелия (выстилающих кровеносные сосуды), перицитов (клетки соединительной ткани) и астроцитов (вспомогательные глиальные клетки).

Многим из нас кажется, что кровеносные сосуды похожи на колбы. Мы все хорошо знаем, что у большинства известных нам жидкостей нет ни малейшего шанса просочиться через стекло, ведь оно не проницаемо для влаги. Даже в школьном кабинете химии все мерные сосуды стеклянные. Мы не берем в расчет специфические кислоты, такие как плавиковая, которая представляет собой соединение фтора и водорода (HF). (Это крайне агрессивная жидкость, способная при некоторых условиях разъедать даже стекло; хоть она и не входит в разряд сильных кислот, эта кислота очень токсична для человека.) Ее можно отнести к экзотическим исключениям.

Итак, с колбами мы разобрались. А что же с сосудами? Методами электронной микроскопии удалось обнаружить промежутки и даже настоящие щели (до 1 000 нм) в сосудах большинства тканей. Вспомните, для сравнения, в химическом синапсе щель около 40 нм. И туда еще помещаются рецепторы и нейромедиаторы! А тут целых 1 000 нм! Через эти щели во многих органах циркулирует вода с растворенными в ней соединениями.

В сосудах мозга же никаких промежутков нет (ни больших ни малых). Все запаяно и состыковано, молекула к молекуле. И тут как раз срабатывает эффект стеклянной колбы.

Такая стыковка осуществляется за счет плотных контактов. Белки, словно плотными шелковыми нитями, сшивают мембраны соседних клеток.

Клетки астроциты держатся от сосуда чуть в стороне, оставляя небольшой просвет (около 20 нм). Из-за многочисленных отростков астроциты похожи на малюсенькие звездочки. На концах отростков находятся пластинчатые расширения, которыми они и обхватывают сосуд (оставляя, как уже было упомянуто, небольшой зазор).

Эти пластинчатые расширения подгоняются друг к другу так, чтобы образовывалась единая, опоясывающая кровеносный сосуд структура. Отростки астроцитов можно сравнить с присосками. Эти ножки с присосками вытягивают из крови нужные нейронам питательные компоненты. Сама нервная клетка не может активно питаться. Ее кормят астроциты.

Таким образом, у нас возникает труба в трубе с зазором — своеобразный трехслойный барьер. Можно подумать, что он ничего не пропускает. Но на самом деле ГЭБ свободно пропускает некоторые относительно некрупные молекулы (воды, мочевины, глицерина, кофеина, ряда аминокислот и других веществ). Они проходят через плотные контакты между клетками эндотелия.

Получается, наша колба, хоть и «спаяна» без промежутков, имеет свои особенности. Она создана бабулей-природой, чтобы пропускать только нужное.

Это связано с тем, что мембраны клеток состоят не из оксида кремния, как стекло, а из гораздо более крупных органических молекул (между ними, кстати, тоже есть небольшие зазоры). Мембраны могут избирательно погружать в себя ряд веществ. Так некоторые молекулы и транспортируются мембраной. Существует еще несколько вариантов переноса веществ (все мы подробно рассматривать не будем, чтобы не перегружать материал терминологией).

Например, активный транспорт осуществляется за счет специфических белков-транспортеров. Они связываются с веществом и протаскивают его через мембрану. Как видите, самостоятельно вещество проникнуть из сосуда (или обратно) не может. Только связавшись со специальным белком. Белок-транспортер можно сравнить с ключником или сторожем.

И вся эта замысловатая система работает, чтобы отгородить мозг от патогенов и токсинов. Да-да, именно от них. Вообще, мозг — настоящий эгоист: сам отгородился, а другие пусть мучаются (в других-то органах просветы в сосудах есть)!

Лишь небольшая часть бактерий способна обходить ГЭБ (например, менингококки, пневмококки, кишечные палочки). И, к сожалению, все они так или иначе могут вызвать энцефалит (воспаление ткани мозга) и менингит (воспаление оболочек, окружающих мозг).

И тут мы подходим к другой важной проблеме: как бороться с уже проникшими в мозг опасными микроорганизмами? Ведь ГЭБ задерживает и многие лекарства!

Бич современной нейрофармакологии

Лекарственная терапия требуется при многих заболеваниях мозга, в том числе когда человек подхватил инфекцию, распространившуюся в мозговой ткани. И в рамках этой терапии должны использоваться препараты не только эффективные, но и способные пробиться через «вредный» барьер. Все это, естественно, значительно увеличивает их стоимость.

Ученым приходится изобретать хитроумные способы обхода ГЭБ. Чтобы пересечь барьер, вещество должно либо не превышать массу 500 кДа1, либо иметь возможность подключиться к естественным механизмам (например, к белкам-транспортерам).

98% современных препаратов не удовлетворяют этим требованиям, соответственно, они не в состоянии оказывать лечебное воздействие в мозге. Непростая задачка для ученых?

Интересно, что большинство антидепрессивных, антипсихотических и снотворных средств проходят ГЭБ. Именно с этим связаны успехи фармакологической терапии психических нарушений (на счастье психотерапевтам).

Но ученые — люди упрямые и изобретательные, так что им удалось найти несколько хоть и изощренных, но достаточно эффективных способов преодолеть ГЭБ. Для этого используют микроскопические газовые пузырьки. Они попадают в мозг с помощью соляного раствора, а затем, благодаря ультразвуку, их приводят в состояние вибрирующего движения. Это позволяет им пересечь ГЭБ.

Другой вариант транспорта лекарственных средств через ГЭБ называют троянским конем (да, термин происходит от названия знаменитого мифического деревянного коня, созданного греками во время Троянской войны): лекарственный препарат маскируют присоединенным к нему белком-транспортером и спокойно переправляют через ГЭБ. Сторож-ключник сам открывает нам ворота.

Нанотехнологии обыгрывают ГЭБ

В последние годы ведутся разговоры о создании липосом со специальными наночастицами. Липосомы — это полые сферы, оболочка которых состоит из жироподобных соединений, очень схожих с естественной мембраной живых клеток. Липосомы способны сливаться с мембраной клетки (поскольку они схожи по структуре) и впрыскивать наночастицы прямо внутрь нее. Также клетка может просто поглощать некоторые липосомы. В любом случае — ГЭБ преодолевается.

Предполагают, что наночастицы (размером до 100 нм) могут оказаться весьма эффективными в борьбе с некоторыми видами рака мозга.

На сегодняшний день описанные технологии являются экспериментальными. Вполне вероятно, что лет через десять они получат широкое распространение.

А если ГЭБ, наоборот, ослаблен или поврежден?

Вообще, ГЭБ нужен нам не только для того, чтобы защитить мозг от микроорганизмов и токсинов. В кровеносном русле могут циркулировать нейромедиаторы. Так вот, они ни в коем случае не должны проникать в нервную ткань. В противном случае это приведет к изменению активности нейронов. Представьте себе салют из нейромедиаторного коктейля у вас в голове: искры, молнии, виртуальные взрывы, галлюцинации... Чтобы такого не случилось — работает ГЭБ.

В норме ГЭБ не пропускает лейкоциты (иммунные клетки) и эритроциты. У больных рассеянным склерозом проницаемость ГЭБ для клеток иммунной системы увеличена. По этой причине иммунные клетки (Т-лимфоциты) мигрируют из сосудов вглубь мозговой ткани. В результате в тканях мозга увеличивается количество молекул, вызывающих воспаление. А дальше начинается самое страшное: к процессу подключаются другие иммунные клетки — В-лимфоциты. Они секретируют молекулы против миелиновых оболочек.

Это приводит к тому, что со временем изоляционная капсула разрушается и передача импульсов замедляется (а то и вовсе приостанавливается). У человека постепенно «выпадают» умственные функции: ухудшается память, появляется забывчивость, рассеянность. Если затронуты проводящие пути двигательной системы, у пациента может парализовать конечности. В конечном счете заболевание зачастую приводит к остановке дыхания и смерти.

Как бы драматично это ни звучало, но наш мозг убивает собственная кровь, приносящая с собой иммунные клетки.

Есть и обратные случаи, когда ГЭБ изменяется под воздействием других патологических процессов. Например, при сахарном диабете перестраиваются мембраны клеток эндотелия, являющихся частью ГЭБ. Это приводит к изменению проницаемости барьера.

Как мы видим, с гематоэнцефалическим барьером все очень непросто. С одной стороны, его необходимость бесспорно оправдана, но с другой — иногда его наличие сильно бьет по кошелькам пациентов, вынужденных обращаться к дорогим лекарствам или помощи высоких технологий.

Интересно, что клетки глии выполняют не только барьерную функцию, но также помогают очищать организм от вредных веществ.

Рис. 1. Схематическое изображение ГЭБ (поперечный срез сосуда).

Рис. 2. Схематическое изображение ГЭБ (продольный срез сосуда).

Источник: vk.com

Комментарии: