Как черепно-мозговая травма влияет на риск деменции, изучили на выращенных в лаборатории "мини-мозгах".

В мозговых органоидах обнаружили изменения, связанные с травмой мозга и увеличивающие риск деменции.

Опубликована научная статья:

KCNJ2 inhibition mitigates mechanical injury in a human brain organoid model of traumatic brain injury

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00085-7

За последние 10 лет биологи создали большое число органоидов, миниатюрных подобий органов, выращенных из культур эмбриональных или перепрограммированных стволовых клеток. Сейчас такие клеточные структуры используют как для испытания лекарств, так и для изучения работы различных тканей тела и связанных с ними участков ДНК.

Успешное создание моделей человеческих органов в пробирке открывают новые возможности изучения их работы и заболеваний. Особенно актуально это для головного мозга — ведь большинство неврологических исследований проводят на мозге мышей. Миниатюрные модели мозга, созданные in vitro, называют мозговыми органоидами. Их выращивают из плюрипотентных стволовых клеток в среде, имитирующей естественное окружение развивающегося мозга. Клетки дифференцируются, и в конечном итоге получается мозговой органоид размером с горошину.

В этот раз в исследовании на органоидах мозга ученые обнаружили белок TDP-43, который, по-видимому, вызывает повреждение нервов сразу после черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Более того, блокирование определенного белка клеточной поверхности может исправить дефектный TDP-43 и остановить гибель нервов в клетках мыши и человека.

Ученые вырастили органоиды мозга — крошечные скопления человеческих нейронов — из клеток, собранных у здоровых людей и пациентов с нейродегенеративными заболеваниями: боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобно-височной деменцией. Анализ показал, что мутации в гене C9orf72 повышают риск развития обоих заболеваний. Исследователи подвергли полученные органоиды ультразвуковым импульсам, чтобы имитировать некоторые эффекты ЧМТ, включая гибель клеток головного мозга.

Кроме того, авторы научной статьи увидели изменения в белке TDP-43, который ранее связывали как с ЧМТ, так и со многими нейродегенеративными заболеваниями. Белок, который обычно находится в ядре здоровых нейронов, участвует в контроле того, как инструкции в ДНК используются для создания белков. Но при нейродегенеративных состояниях образуются скопления TDP-43.

Исследование данных органоидов показало, что после ЧМТ неисправные белки TDP-43 повреждают и убивают клетки мозга. Команда обнаружила, что отчасти причина, по которой эти белки выходят из строя, может заключаться в том, что они выходят за пределы ядра. При этом такие вредные изменения в TDP-43 были более распространены в органоидах, выращенных из клеток людей с БАС или деменцией, чем в клетках здоровых доноров. Это указывает на то, что ЧМТ, по всей видимости, особенно опасны для тех, у кого уже есть генетический риск развития деменции.

Исследователи обнаружили на поверхности клеток ген белка — KCNJ2, при выключении которого обеспечивается защита от последствий ЧМТ. Ученые протестировали механизм на органоидах и на лабораторных мышах и обнаружили устойчивые эффекты улучшения.

Из абстракта статьи: "Черепно-мозговая травма (ЧМТ) тесно коррелирует с нейродегенеративными заболеваниями. Однако остается неясным, какие нейродегенеративные механизмы присущи мозгу и какие стратегии наиболее эффективно смягчают эти процессы. Мы разработали высокоинтенсивную ультразвуковую платформу для нанесения механического повреждения органоидам из клеток коры мозга, полученным из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Механически поврежденные органоиды проявляют классические признаки ЧМТ, включая гибель нейронов... Воздействие на KCNJ2 может снизить острую гибель нейронов после травмы головного мозга, и мы представляем масштабируемую, генетически гибкую модель мозговых органоидов, которая может позволить идентифицировать дополнительные модификаторы стресса при механической травме".

Джастин Ичида, глава научного коллектива лаборатории из Университета Южной Калифорнии заявил журналистам:

"Воздействие на KCNJ2 может уменьшить гибель нервных клеток после ЧМТ. Это может быть перспективным либо в качестве лечения после травмы, либо в качестве профилактики для спортсменов и других людей с высоким риском ЧМТ."

https://www.drugtargetreview.com/news/147541/kcnj2-inhibition-a-therapeutic-target-for-traumatic-brain-injury/,

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/tbis-link-to-long-term-damage-could-be-broken-by-targeting-key-protein/

Первая иллюстрация: мозговой органоид.

Вторая иллюстрация: графический абстракт научной статьи, описывающей исследование.

Третья иллюстрация: Исследователи применили ультразвуковые импульсы к крошечным скоплениям нервных клеток, называемым органоидами мозга, чтобы имитировать черепно-мозговую травму

(https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/tbis-link-to-long-term-damage-could-be-broken-by-targeting-key-protein/ ).

Четвертая иллюстрация: Джастин Ичида

Источник: www.genengnews.com

Комментарии: