Болезнь Бенджамина Баттона наоборот

Гениальность автора научно-фантастического текста определить довольно несложно: смог ли он совершить такое фантастическое допущение, которое не выходит за рамки реального, не плодит новых сущностей, и в тоже время кардинально меняет картину мира. Если применить этот критерий к различным НФ-авторам, то выяснится, что в числе гениев окажутся братья Стругацкие. Убедитесь сами: «Нашествие началось с невиданной пандемии, которую нелюди обрушили разом на всю планету. Возбудителя пандемии обнаружить не удалось до сих пор. А выглядела эта болезнь так: начиная с двенадцатилетнего возраста, вполне нормальные дети начинали стремительно стареть. Темп развития человеческого организма по достижении критической возрастной точки ускорялся в геометрической прогрессии. Шестнадцатилетние юноши и девушки выглядели сорокалетними, в восемнадцать лет начиналась старость, а двадцатилетие переживали только единицы». Это отрывок из повести «Жук в муравейнике», в некоторых источниках, посвящённых биографии братьев, можно найти информацию, что они предсказали загадочную болезнь, которую медики опишут спустя несколько лет после выхода книги. Это не так, синдромы Вернера и Хатчинсона-Гилфорда известны медикам с конца XIX века, тем не менее, причины, по которым они развиваются, стали известны только в последние десятилетия. Об этих загадочных болезнях сегодня и поговорим.

В 1886 году британский дерматолог Джонатан Хатчинсон осматривал шестилетнего ребёнка, состояние кожи которого больше подходило бы дряхлому старику. Обратившись к литературе, Хатчинсон обнаружил, что до него такой болезни никто не описывал, и сообщил о своём открытии коллегам. Ознакомившись с этим сообщением, другой английский дерматолог Гастингс Гилфорд исследовал морфологические особенности заболевания, и он дал ему название «прогерия» – от двух греческих корней, обозначающих понятия «сверх» и «старик».

Прошло почти 20 лет, когда немецкий врач Карл Вильгельм Отто Вернер, ещё будучи студентом, столкнулся с очень похожими симптомами сразу у четырёх (!!!) пациентов в возрасте около 30 лет. Вернера заинтересовал таинственный недуг, и он посвятил ему свою диссертацию, которую опубликовал в 1904 году.

Долгое время медики считали, что имеют дело с одним и тем же заболеванием, просто манифестировавшим в разных возрастах, тем более что симптомы были до ужаса похожими.

В один «прекрасный» день, здоровый ребёнок или крепкий молодой человек внезапно начинали стремительно «стареть» – кожа становилась сухой и дряблой, подкожная клетчатка истончалась, мышцы атрофировались, выпадали зубы, седели и выпадали волосы, суставы становились менее подвижными, кости – более тонкими и хрупкими, а прозрачная линза глаза – хрусталик – мутнела. Такие больные страдали от вполне «старческих» (как тогда считали) болезней – рака, атеросклероза и диабета. Как правило, от появления первых симптомов до смерти проходило едва два десятка лет.

Выявить причину в момент открытия заболевания не удалось, но всех больных кроме симптомов ещё объединяли некие общие черты внешности, которые делали их похожими друг на друга. У всех было специфическое строение лица – большие, выступающие вперёд лобные бугры над узким, как бы птичьим лицом с недоразвитой нижней челюстью. Эта особенность (которая носит в медицине сложное название – стигм дизэмбриогенеза) навела врачей на мысль, что они имеют дело с каким-то наследственным заболеванием. Ещё сильнее это предположение укрепилось, когда стало известно, что заболевание может проявляться у родных братьев и сестёр.

Тем не менее, для того чтобы дать ответ на вопрос, почему и как развивается это заболевание, потребовалось более ста лет прогресса генетики и молекулярной биологии. После широкого внедрения в медицину методов этих наук, стало ясно, что человечество имеет дело не с одним, а с двумя разными синдромами, которые имеют разную этиологию и существенно отличаются по патогенезу. В честь врачей, впервые описавших их назвали синдром Хатчинсона-Гилфорда, или детская прогерия, и синдром Вернера – прогерия взрослого типа.

В основе причин детской прогерии лежит точечная мутация в 1824 положении гена LMNA, которая заменяет цитозин на тимин. Этот ген расположен на первой хромосоме, и кодирует белок ламин. Строго говоря, ламины – это большая группа белков, которые прочно вплетены в ядерную мембрану клетки, и образуют на её внутренней поверхности своего рода сеть, которую называют ядерной ламиной или, иногда, ядерной пластинкой. Эта ядерная ламина отвечает за огромное количество процессов, протекающих в ядре клетки, в частности – в разборке и сборке ядерной мембраны во время деления клетки и закреплении хромосом в ядре. Показателем важности этих белков для жизни является то, что в ходе эволюции в разных таксонах ламины изменились очень слабо, т.е. даже незначительные мутации в гене, кодирующем этот белок, приведут к тому, что клетка будет нежизнеспособной, а носитель дефектного гена – беспощадно отсечён естественным отбором.

И тем не менее, у людей такое случается. В результате мутации гена при транскрипции мРНК получается короче и вместо полноценного белка синтезируется его дефектный аналог – прогерин. Это приводит к нарушению стабильности клеточного ядра и дезорганизации генетического материала, а это, в свою очередь, приводит к нарушению процессов репарации и снижению стабильности генома в целом.

Клетки с дефектным ламином не способны к нормальному митозу, а накопление в клетках прогерина нарушает межклеточные взаимодействия, в первую очередь, нормальную поляризацию клеток соединительной ткани – фибробластов. Все это – нарушение деления клеток, накопление прогерина и нарушения поляризации фибробластов – происходит и в норме при старении, но у пациентов этот процесс запускается в возрасте 2–3 лет и быстро приводит к смерти.

Тем не менее, остаётся неясным, почему до 2–3 лет дети развиваются как их здоровые сверстники. Более того, в настоящее время известно, что мутация гена LMNA является аутосомно-доминантной, т.е. передаётся напрямую от родителей к потомкам, однако полноценно развивается только в случае, если в клетках оказывается разу две копии (аллеля) дефектного гена, т.е. ребёнок должен быть гомозиготен по доминантному гену. В том же случае если у ребёнок наследует только одну копию, то заболевание дебютирует позднее, а продолжительность жизни будет дольше.

Тем не менее, несмотря на отсутствие полной картины патогенеза заболевания, это не мешает проводить исследования методов его лечения. Долгое время единственным способо, продлить жизнь больных было лечение сопутствующих заболеваний (атеросклероза, диабета и ЗНО). Но в ноябре 2020 года управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США (FDA) разрешило к применению новый препарат под названием Лонафарниб. Это лекарство блокирует фермент со сложным названием фарнезилтрансфераза, который катализирует присоединение к прогерину особого липида, позволяющего дефектному белку проникать внутрь клеточного ядра. Клинические исследования, проведённые в 2018 году, показали значительное снижение показателей смертности в группе, получавшей препарат, по сравнению с контрольной (3,7% против 33,3%) при медиане периода наблюдения в 2,2 года. Так что надежды есть.

Однако рассказ затянулся, в следующий раз мы поговорим о синдроме Вернера, и возможно, разгадаем загадку, от какой из форм прогерии пострадало население несчастной планеты Надежда в повести братьев Стругацких.

Список использованной литературы:

1. Arancio W, Pizzolanti G, Genovese SI, Pitrone M, Giordano C (2014). "Epigenetic involvement in Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a mini-review". Gerontology. 60 (3)

2. Cao K, Graziotto JJ, Blair CD, Mazzulli JR, Erdos MR, Krainc D, Collins FS (June 2011). "Rapamycin reverses cellular phenotypes and enhances mutant protein clearance in Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells". Science Translational Medicine. 3 (89): 89ra58.

3. Chang W, Wang Y, Luxton GW, ?stlund C, Worman HJ, Gundersen GG (February 2019). "Imbalanced nucleocytoskeletal connections create common polarity defects in progeria and physiological aging". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

4. De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, et al. (June 2003). "Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria". Science. 300 (5628):

5. "FDA Approves First Drug For Rare, Rapid-Aging Genetic Disorder". NPRтorgт Archived from the original on 2020-11-22

6. Gordon LB, Shappell H, Massaro J, D'Agostino RB, Brazier J, Campbell SE, et al. (April 2018). "Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome". JAMA. 319 (16)

7. Norris J (2011-10-21). "Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging". UCSF web site. UCSF. Archived from the original on 2011-10-25.

Текст:

Редактура:

Источник: vk.com

Комментарии: