Нейроянварь 2024: Nature Neuroscience

Первый выпуск Nature Neuroscience 2024 года нам расскажет об открытиях в области заболеваний нервной системы; о том, как гипертония связана когнитивными нарушениями; представит несколько исследований о функционировании нейронных сетей и связанном с ними поведении; о некоторых отдельных группах нейронов, которые регулируют питание в зависимости от циркадного ритма; о том, как редактирование генома в перспективе может помочь в терапии психических расстройств; а также представит несколько технических отчетов, связанных с разработками в области нейроинтерфесов и изучения нейронной активности всего мозга.

Обзорные статьи

Новая модель связной работы структур базальных ганглиев объясняет их роль в поведении

Две структуры базальных ганглиев – полосатое тело и бледный шар – связаны с организацией обучения и гибким поведением. Однако не вполне ясно, каким образом они это делают. Существующие модели не учитывают нейрохимическое и молекулярное разнообразие нейронов этих структур, а также анатомические принципы их организации, которые различают дорсальные и вентральные пути базальных ганглиев. Все эти пробелы постарались восполнить исследователи из Вашингтонского университета (США), которые предложили обновленную «схему подключения» полосатого тела и бледного шара, синтезированную на основе современных исследований с акцентом на грызунах. Авторы уверены, что эта новая схема улучшит общее понимание того, как эти ядра работают согласованно, организуя принятие решений, основанных на вознаграждении и выборе движений в здоровом состоянии и при болезни.

Updating the striatal–pallidal wiring diagram by Fang, L.Z. and Creed, M.C. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01518-x

Заболевания нервной системы

Stamin-2 как важнейший фактор поддержания жизнеспособности аксонов 

Утрата нейромышечных соединений при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) – одно из самых ранних патологических событий в развитии этой болезни. На данный момент считается, что стартовый фактор при распаде их нормальной структуры – это потеря функций белком TDP-43, играющим важную роль в регуляции процессинга мРНК. Кодируемая геном STMN2 мРНК stamin-2 наиболее подвержена снижению функций TDP-43 и также становится нефункциональной и накапливается в головном и спинном мозге пациентов с БАС. Соответствующая потеря белка stamin-2 (SCG10), который играет важную роль в создании и поддержании нейрофиламент-зависимой аксоплазматической организации и имеет решающее значение для обеспечения проводимости аксонов, приводит к тому, что мотонейроны не могут восстановиться после повреждения аксонов. В новом исследовании демонстрируется, что избирательное подавление фенотипических копий stamin-2, возникающих при протеинопатиях TDP-43, в зрелой нервной системе запускает процесс разрушения аксонов, прогрессирующий двигательный и сенсорный дефицит, снижение скорости проводимости и денервацию мышц.

Stathmin-2 loss leads to neurofilament-dependent axonal collapse driving motor and sensory denervation by L?pez-Erauskin, J., Bravo-Hernandez, M., Presa, M. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01496-0

Путь TFEB-v-ATPase регулирует функциональную стабильность лизосом

Лизосомы – главные клеточные поглотители и уничтожители мусора – это структуры динамичные и с жесткой регуляцией. Нарушение их стабильности связывают со старением и развитием возрастных нейродегенеративных заболеваний. Центральную роль в поддержании их «здоровья» играет транскрипционный фактор EB (TFEB), известный как главный элемент, регулирующий доставку «мусора» к лизосомам и координирующий экспрессию лизосомальных ферментов. При повышении продукции экзогенного TFEB возможно подавление накопления ?-амилоида и белка тау, которое возникает при болезни Альцгеймера. Помимо этого, TFEB также регулирует экспрессию генов v-АТФазы – фермент, поддерживающий кислый рН лизосомы, что необходимо для функциональности последней. В новом исследовании сообщается о значительной активации v-АТФазы, лизосомального пути, а также генов иммунного пути у мышей с тау-патологией. С помощью манипулирования эндогенной передачей сигналов TFEB-v-ATPase через субъединицу Atp6v1h исследователи продемонстрировали, что специфическое нарушение TFEB-зависимой регуляции транскрипции Atp6v1h приводит к нарушению активности v-АТФазы и функции лизосом в физиологических условиях. Таким образом, передача сигналов TFEB-v-ATPase представляет собой эволюционно консервативный механизм поддержания лизосомального гомеостаза. Кроме того, микроглия с нарушенной передачей сигналов TFEB-v-ATPase не активируется у мышей с тау-патологией, что указывает на важную роль лизосомы в инициации микроглии и активации иммунного пути.

TFEB–vacuolar ATPase signaling regulates lysosomal function and microglial activation in tauopathy by Wang, B., Martini-Stoica, H., Qi, C. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01494-2

Нейроиммунология

Менингеальные Т-клетки и интерлейкин-17 связаны с когнитивными нарушениями при чувствительной к соли гипертензии

Синдром повышенного артериального давления, или артериальная гипертензия, считается основной причиной когнитивных нарушений и главным фактором риска деменции, что связано с обеднением мозгового кровотока. Около половины людей, страдающих от гипертензии, имеют некоторую особенную чувствительность к соли. Высокое содержание соли в пище увеличивает уровень циркулирующего цитокина IL-17. Однако его роль в пагубном влиянии чувствительной к соли гипертензии на когнитивные функции, ее источники и мишени остаются неизученными. В новом исследовании обнаруживается, что дезоксикортикостеронацетат (DOCA)-солевая гипертензия изменяет механизмы, контролирующие кровоснабжение головного мозга, что связано с передачей сигналов IL-17 по обе стороны гематоэнцефалического барьера. Этот цитокин активирует рецептор A IL-17 (IL-17RA) клеток сосудистых оболочек в мозге, ухудшая их способность регулировать кровоток. Но этот механизм все же полностью не объяснил когнитивные нарушения. Поэтому также исследователи сообщают о том, что IL-17, продуцируемый Т-клетками твердой мозговой оболочки, представляет собой медиатор, высвобождающийся в спинномозговую жидкость и активирующий рецепторы IL-17 на пограничных макрофагах. Истощение макрофагов головного мозга, удаление из них рецептора IL-17 A или подавление менингеальных Т-клеток спасает когнитивные функции без ослабления гипертензии.

Meningeal interleukin-17-producing T cells mediate cognitive impairment in a mouse model of salt-sensitive hypertension by Santisteban, M.M., Schaeffer, S., Anfray, A. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01497-z

Мотонейроны

Молекулярные схемы модулей спинного мозга, контролирующие скорость движения

Гибкость времени, скорости и силы – фундаментальная отличительная черта двигательных действий, которая обеспечивает быструю адаптацию под условия среды. Передвижение обеспечивается локомоторными цепями, элементы которых контролируют отдельные особенности локомоции. В этих цепях мотонейроны выступают в качестве последнего звена обработки локомоторных программ в последовательности мышечной активности по всему телу. И хотя гетерогенность мотонейронов была оценена уже давно, только недавно транскрипционное профилирование начало выявлять маркеры для разных подтипов мотонейронов. Электрофизиологический анализ у взрослых рыбок данио показал, что генерирующие ритм возбуждающие интернейроны и мотонейроны V2aсвязаны друг с другом и образуют три модуля цепи, которые становятся активными в зависимости от скорости. Однако то, как их разнообразие и модульность цепей запечатлены в молекулярном строении, остается неясным. Исследователи из Швеции раскрывают молекулярные принципы, управляющие разнообразием интер- и мотонейронов V2a, а также молекулярную логику, лежащую в основе их организации в модули цепи, контролирующие скорость движения.

Molecular blueprints for spinal circuit modules controlling locomotor speed in zebrafish by Pallucchi, I., Bertuzzi, M., Madrid, D. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01479-1

Нейронные сети

Обнаружена возможная мишень для терапии панических расстройств

Исследователи из США, используя методы мониторинга, манипуляций и картирования контуров, специфичных для типов клеток и проекций, сообщают, что нейроны латерального парабрахиального ядра, экспрессирующие активирующий аденилатциклазу гипофизарный полипептид (PACAP), имеют решающее значение в генезе поведенческих и физиологических изменений при панических расстройствах. Активация этих нейронов вызывает сильное защитное поведение и быстрое увеличение кардиореспираторной активности без создания аверсивных воспоминаний, тогда как их подавление ослабляет симптомы, связанные с паникой. Кроме того, ингибирование нижестоящих PACAP нейронов дорсального шва, с которым связано парабрахиальное ядро, устраняет панические симптомы. Таким образом, понтомезэнцефалический PACAPergic путь может оказаться терапевтической мишенью для лечения панического расстройства.

A pontomesencephalic PACAPergic pathway underlying panic-like behavioral and somatic symptoms in mice by Kang, S.J., Kim, JH., Kim, DI. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01504-3

Выявлены базовые принципы работы реккурентных цепей первичной зрительной коры

Зрительное восприятие построено на рекуррентных цепях, которые преобразуют и уточняют нейронное представление сенсорных стимулов. Предполагается, что периодическое возбуждение первичной зрительной коры усиливает ответы, когда приходящие сигналы слабы, а периодическое торможение, наоборот, подавляет ответы, когда сигналы сильны. Однако правила, по которым происходит регулирующее влияние повторяющейся активности, остаются неизвестными. В связи с этим, исследователи из США решили использовать метод точной оптогенетической стимуляции зрительной коры мыши. Они провели фотостимуляцию ансамблей возбуждающих нейронов, чтобы изолировать влияние повторяющейся активности от внешнего зрительного воздействия, и выявили два важных принципа. Обнаружилось, что фотоактивация этих ансамблей вызывает подавление во всех клетках за пределами 30 мкм, но равномерно вызывает активацию в более близких, одинаково настроенных клетках. В неодинаково настроенных клетках компактные согласованные ансамбли вызывают самое сильное подавление сети, тогда как диффузные согласованные ансамбли вызывают активацию. Компьютерное моделирование предполагает, что эти эффекты объясняются высоколокальной рекуррентной возбуждающей связью и избирательной конвергенцией на тормозных нейронах.

The logic of recurrent circuits in the primary visual cortex by Oldenburg, I.A., Hendricks, W.D., Handy, G. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01510-5

Связь между спонтанным поведением и активностью корковых сетей

С переходами между поведенческими состояниями обнаруживается четкая модуляция спонтанных и сенсорно-вызванных импульсов активности. Сообщается, что временная динамика активности и краткосрочные корреляции могут по-разному представлять поведенчески значимую информацию. Тем не менее, относительный вклад динамической нейронной активности и динамических межузловых корреляций в декодирование поведение неизвестен. Исследователи из Йельской медицинской школы (США) использовали широкопольную мезоскопию и двухфотонную визуализацию кальция для мониторинга динамики коры у бодрствующих мышей и разработали подход для количественной оценки быстро меняющихся во времени функциональных связей. Они показали, что спонтанное поведение представлено быстрыми изменениями как величины, так и корреляционной структуры активности кортикальной сети. Корреляции между соседними нейронами, а также между локальными и крупномасштабными сетями, как оказалось, также кодируют поведение. Кроме того, исследование выявило подсети, которые ранее не были известны. Эти результаты дают новое представление о том, как поведенческая информация представлена в неокортексе, и демонстрируют аналитическую основу для исследования изменяющихся во времени функциональных связей в нейронных сетях.

Rapid fluctuations in functional connectivity of cortical networks encode spontaneous behavior by Benisty, H., Barson, D., Moberly, A.H. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01498-y

Гипоталамус

Особые нейроны регулируют питание согласно циркадному ритму

Поведение и физиология большинства организмов связаны с суточными ритмами, синхронными с циклами окружающей среды. Точная схема, лежащая в основе ритмов питания, изучена довольно слабо. Известно, что гипоталамические «пути голода» прямо или косвенно взаимодействуют с гормонами кишечника, питательными веществами и цепями вознаграждения. В центре этих путей лежат нейроны, продуцирующие белок agouti-related protein (AgRP), которые играют фундаментальную роль в адаптации к физиологии состояния депривации. Полагается, что эти нейроны активируются при дефиците энергии и выключаются при питании. Однако остается неясным, являются ли депривация и насыщение единственными движущими силами долгосрочной динамики AgRP-нейронов. Работа исследователей из США показывает, что нейроны AgRP интегрируют информацию о времени суток, полученную в прошлом опыте кормления, с текущими метаболическими потребностями для прогнозирования циркадного времени кормления.

AgRP neurons encode circadian feeding time by Sayar-Atasoy, N., Aklan, I., Yavuz, Y. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01482-6

Социальное поведение

Редактирование генома может помочь в лечении расстройств аутистического спектра

Редкие однонуклеотидные варианты играют важную роль в патогенезе расстройств аутистического спектра (РАС). К примеру, мутации в миоцит-специфичном энхансерном факторе 2C (MEF2C) связывают с развитием РАС. Редактирование генома могло бы быть эффективным инструментом в терапии нервно-психического развития, однако вопрос о его применимости все еще остается нерешенным. Исследователи из Китая попробовали отработать эту методику на мышах. Они впервые создали мышей с нокаутом Mef2cL35P путем редактирования генома при помощи системы CRISPR—Cas9. Эти мыши проявляли гиперактивность, повторяющееся поведение и социальные отклонения – характерные признаки РАС. Также они разработали фермент для эффективного редактирования мРНК мутировавшего мышиного Mef2c и запрограммировали его для редактирования мутированных пар оснований этого гена в мозге мыши посредством внутривенной инъекции аденоассоциированного вируса, пересекающего гематоэнцефалический барьер. Это лечение успешно восстановило уровень белка Mef2c в нескольких областях мозга и обратило вспять поведенческие отклонения у мышей с мутацией этого гена.

Whole-brain in vivo base editing reverses behavioral changes in Mef2c-mutant mice by Li, WK., Zhang, SQ., Peng, WL. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01499-x

Сенсорная обработка

Новая задача маскировки зрительных образов для раскрытия роли зрительной коры в обработке визуальных стимулов

Визуальная маскировка уже довольно давно используется для исследования временной динамики сознательного восприятия и бессознательной обработки информации, однако лежащие в ее основе механизмы остаются непонятными. Исследователи из Института Аллена (США) представляют новую парадигму маскировки как на мышах, так и на людях, причем первая позволяет использовать генетические инструменты для анализа лежащей в основе схемы. Они разработали задачу обратной маскировки, при которой сильно маскируется местоположение стимула. Люди при этом сообщают о снижении субъективной видимости, что вызывает поведенческие нарушения. У мышей как маскирование, так и оптогенетическое подавление первичной зрительной коры снижают производительность в течение одинакового времени, но оказывают различное влияние на скорость ответа и точность. Модель и результаты предполагают, что первоначальные всплески в первичной зрительной коре могут вызвать правильную реакцию, но последующая активность в этой области ухудшает производительность. Подтверждая эту гипотезу, оптогенетическое подавление активности в первичной зрительной коре, вызванной маскированием стимула, полностью восстанавливает правильное поведение.

Backward masking in mice requires visual cortex by Gale, S.D., Strawder, C., Bennett, C. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01488-0

Принятие решений

Как мозг принимает решения, учитывая как материальные, так и абстрактные ценности: нейробиологический подход

В процессе принятия решения мы оперируем не только материальными ценностями (приносящие видимый материальный результат), но и некоторыми субъективными абстрактными ценностями. Последние, при этом, не могут быть физически измеримы и не приносят очевидной объективной пользы организму. К таковым относится, например, феномен стремления к получению информации о неопределенном будущем. Люди и животные готовы «расплачиваться» за информацию о будущих наградах, хотя она не имеет объективной ценности, поскольку нет возможности использовать ее для влияния на результат. Критический вопрос заключается в том, как мозг вычисляет субъективную значимость абстрактных ценностей при совершении выбора и интегрирует ее со значимостью материальных вознаграждений, чтобы направлять основанные на них решения? В новом исследовании сообщается об определении нейронного субстрата мультиценностных решений, который располагается в эпиталамусе (lateral habenula), многие нейроны которого отслеживают общую субъективную ценность предложения. Колебания активности нейронов эпиталамуса от испытания к испытанию предсказывали предстоящий выбор, тогда как подача слабого электрического тока к этой структуре причинно нарушала предстоящий выбор. Кроме того, исследователи указывают на важности пути эпиталамус-паллидум в осуществлении расчетов и принятии Нейроны паллидума отслеживают необходимые ценности для вычисления значения, но кодируют их частично интегрированным образом.

A neural mechanism for conserved value computations integrating information and rewards by Bromberg-Martin, E.S., Feng, YY., Ogasawara, T. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01511-4

Ресурсы

Создана карта развития мозга и когнитивных функций, характерного для периода раннего детства

В период раннего детства (от рождения до 6 лет) человеческий мозг довольно быстро развивается и претерпевает много важных клеточных изменений. Соответственно, развивается и когнитивная и поведенческая сферы, сенсорные и моторные навыки. Несмотря на то, что на данный момент у исследователей имеется достаточно неплохое понимание раннего развития мозга, тем не менее сохраняется множество пробелов в знаниях. К примеру, как социально-демографические факторы и неблагоприятные исходы рождения формируют траектории нейроразвития или каковы точные нейронные корреляты изменений в когнитивном развитии. Для восполнения этих пробелов исследовательских коллектив из разных стран создал один из крупнейших на сегодняшний день набор данных педиатрической нейровизуализации, ориентированный на возраст от рождения до 6 лет. На карту нанесена траектория развития внутричерепных и подкорковых структур, составленная по данным примерно 2000 детей. Так, к примеру, выяснилось, что быстрее всего развивается миндалевидное тело, а медленнее – таламус. Кроме того, исследователи изучили, как социально-демографические факторы и неблагоприятные исходы рождения (например, недоношенность) влияют на структуру мозга и когнитивные функции. Показано, что преждевременные роды повлияли на все тестируемые области развития, а социально-экономические факторы повлияли на зрительную рецепцию и рецептивную речь.

A global multicohort study to map subcortical brain development and cognition in infancy and early childhood by Alex, A.M., Aguate, F., Botteron, K. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01501-6

Технические отчеты

Разработан инструмент для изучения нейронной активности всего мозга

Даже в отсутствие сенсорных стимулов в головном мозге регистрируется постоянная спонтанная активность нейронов, которая обусловлена спонтанным поведением. Например, у мышей она связана со спонтанным орофациальным поведением, то есть с двигательной активностью области морды (движением усов, обнюхиванием, грумингом). Несмотря на широкое распространение поведенческих сигналов в мозге, их природа и функции остаются плохо изученными. Чтобы добиться прогресса в понимании этих нейронных сигналов, важно разработать более совершенные вычислительные модели. Исследователи из США разработали структуру, названную Facemap, которая состоит из средства отслеживания ключевых точек на морде и кодера глубокой нейронной сети для прогнозирования нейронной активности. Авторы сообщают, что их алгоритм отличается от предыдущих моделей большей точностью в оценке поз и большей скоростью обработки, а встроенная нейросеть способна прогнозировать активность 50 000 одновременно записываемых нейронов. Кроме того, Facemap имеет удобный пользовательский интерфейс, чтобы и другие исследователи могли легко адаптировать его к своим собственным данным и гибко использовать в своих исследованиях.

Facemap: a framework for modeling neural activity based on orofacial tracking by Syeda, A., Zhong, L., Tung, R. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01490-6

Создан и протестирован новый класс инвазивных нейроинтерфейсов на основе функциональной ультразвуковой нейровизуализации

Для нейроинтерфейсов недавно была разработана новая инвазивная технология – функциональная ультразвуковая нейровизуализация (ФУ-визуализация), которая может записывать данные из больших областей мозга и декодировать точные пространственно-временные модели активности. ФУ-нейровизуализация использует сверхбыструю импульсно-эхо-визуализацию для одновременного определения изменений объема церебральной крови в нескольких областях мозга. В новом исследовании демонстрируется онлайновый функциональный ультразвуковой нейроинтерфейс с замкнутым контуром (fUS-BMI). Данные ФУ-визуализации транслировались из задней теменной коры двух макак-резусов, когда они выполняли движения глаз и рук, а после тренировки обезьяны контролировали до восьми направлений движения с помощью нейроинтерфейса. Полученные исследователями результаты подтверждают эффективность работы ультразвукового нейроинтерфейса, который открывает новый класс менее инвазивных (эпидуральных) интерфейсов.

Decoding motor plans using a closed-loop ultrasonic brain–machine interface by Griggs, W.S., Norman, S.L., Deffieux, T. et al. https://doi.org/10.1038/s41593-023-01500-7

Текст: АннаУдоратина

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: