Точечная мутация в H3.3G34 изменяет связывание DNMT3A с хроматином и вызывает нейродегенерацию

Вариант гистона H3, H3.3, вставляется в нуклеосомы вне репликации, заменяя вариант H3.1. Известно, что точечные мутации, ведущие к замене 34-го глицина на аргинин или валин (H3.3G34R, H3.3G34V), ведут к нейродегенерации. Однако механизмы этого оставались неясными.

Ученые под руководством Нады Жабадо (всего в статье чуть меньше 50ти авторов) нашли нового пациента с H3.3G34R и подтвердили связь мутации с нейродегенерацией. Исследователи сделали гетерозиготных мышей с точечными мутациями H3.3G34R, H3.3G34V и H3.3G34W (последняя мутация ведет к опухолям мезенхимального происхождения). Несмотря на то, что мыши с H3.3G34R/V выживали лучше мышей с H3.3G34W, именно у первых были большие (H3.3G34R) или умеренные (H3.3G34V) проблемы с моторными функциями и была микроцефалия. У аргининовых мутантов было больше глии и астроцитов и меньше нейронов.

Каков механизм таких изменений? Ученые измерили гистоновые модификации в предшественниках нейронов, культивированных из мышиных клеток. Именно в случае H3.3G34R была сильно понижена гистоновая метка транскрипции H3K36me2/3, причем именно на мутантных пептидах. Исследователи сравнили интерактомы нормального H3.3 и H3.3G34R в культуре клеток методом BioID. Выяснилось, что с H3.3G34R хуже связывается метилтрансфераза DNMT3A.

Эта метилтрансфераза хуже связывалась с хроматином и в мышах, что вело к измененному метилированию ДНК и замалчиванию нейрональных генов. Получается, в гистонах важны не только модифицируемые аминокислотные остатки, но и их соседи – они могут повлиять на важные модификации, с очень нежелательными последствиями (Khazaei et al., 2023).

Khazaei, S., Chen, C.C.L., Andrade, A.F., Kabir, N., Azarafshar, P., Morcos, S.M., Franca, J.A., Lopes, M., Lund, P.J., Danieau, G., et al. (2023). Single substitution in H3.3G34 alters DNMT3A recruitment to cause progressive neurodegeneration. Cell 186, 1162-1178 e1120. 10.1016/j.cell.2023.02.023.

Источник: vk.com

Комментарии: