Эндогенные ретровирусы и запрограммированное старение

Кооптация между вирусами и человеком играет важную роль в процессе эволюции человека. Эндогенные ретровирусы (ERVs) это реликты древней ретровирусной инфекции, закрепленные в геноме в ходе эволюции и составляющие около 8% генома человека. В результате эволюционного давления большинство человеческих ERV (HERVs) накапливают мутации и делеции. Более того, эти враги с древних времен строго подавляются клеточными механизмами хозяина, такими как эпигенетическая регуляция.

Клеточное старение является важной отличительной чертой общего старения и связанных со ним заболеваний, в ходе которых запрограммированные эпигенетические изменения играют важную роль. Однако могут ли эндогенные ретровирусы избежать контроля со стороны клетки-хозяина во время старения? И если да, то могут ли они проложить путь к гибели клетки или даже всего организма?

В исследовании, опубликованном 6 января в журнале Cell, ученые из Института зоологии и Пекинского института геномики Китайской академии наук обнаружили, что самое молодое подсемейство ERV пробуждается во время старения. Они предложили новую теорию запрограммированного старения, индуцированного пробуждением ERV.

Они также нашли способы борьбы с ними: многомерная стратегия вмешательства для блокирования реактивации и передачи ERV с целью смягчения процессов старения.

Используя различные модели старения, включая синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера, репликативно и физиологически стареющие мезенхимальные клетки-предшественники человека и фибробласты человека, а также многочисленные органы из физиологических и патологических моделей старения мышей, обезьян и людей, в сочетании с многочисленными технологиями, включая профилирование всего генома РНК и метилирование ДНК, высокоразрешающий одномолекулярный РНК/ДНК-FISH и высокочувствительную цифровую ПЦР, исследователи обнаружили, что эпигенетическая де-репрессия (например, потеря гетерохроматина) приводит к транскрипционной активации ERV, тем самым увеличивая трансляцию вирусных белков, а также накопление вирусоподобных частиц (RVLPs) в стареющих клетках.

Обратные транскрипты ERV активируют cGAS-STING-опосредованный путь врожденного иммунитета, тем самым вызывая воспалительные реакции и ускоряя клеточное старение.

Более того, RVLP, высвобождаемые стареющими клетками, могут эффективно передавать и усиливать сигналы старения среди органов, тканей и клеток паракринным или гуморально-опосредованным способом, тем самым приводя к старению "зараженных" молодых клеток.

Кроме того, исследователи разработали множество эффективных стратегий вмешательства для подавления реактивации ERV и уничтожения вирусных частиц, включая системы редактирования генов, опосредованные CRISPR/dCas9, которые нацелены на регуляторные элементы ERV, лекарственные препараты из малых молекул, нацеленные на обратную транскриптазу, и нейтрализующие антитела, нацеленные на белки вирусной оболочки и другие технологии.

Каждая из этих стратегий вмешательства блокирует различные этапы жизненного цикла вируса, такие как транскрипция ERV, обратная транскрипция и вирусная инфекция, чтобы смягчить процессы старения тканей и организмов.

Данное исследование предоставляет доказательства того, что вызванная старением реактивация эндогенных ретровирусов является отличительной чертой и движущей силой клеточного, тканевого и организменного старения. Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на механизмы старения и закладывают основу теории запрограммированного, трансмиссивного старения. Они открывают возможности для создания научного метода оценки старения и разработки клинических стратегий для облегчения старения и связанных с ним заболеваний.

Источник: phys.org

Комментарии: