Мышиным женщинам выключили ген, предотвратив тем самым болезнь Альцгеймера

В структуре пациентов с болезнью Альцгеймера в когорте 65+ наблюдается выраженный гендерный перекос: примерно 2/3 женщин и 1/3 мужчин. Не исключено, что это связано с геном USP11, который присутствует только в Х-хромосоме, считают учёные, чья работа опубликована (https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867422011242) в журнале Cell.

Авторы сосредоточились не на привычном бета-амилоиде, а на второй молекуле, которая играет ничуть не меньшую роль в патогенезе болезни Альцгеймера - тау-белке. Когда его мало - это плохо, когда много - тем более. Более того, тау-белок считается (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschemneuro.2c00342) и более перспективным в смысле ранней диагностики болезни Альцгеймера. В общем, интерес к нему вполне закономерен.

Итак, в чём проблема? В нарушении утилизации белков в клетке, считают авторы. Важную роль в этом играет регуляторный белок убиквитин. Это своеобразная «чёрная метка» для дефектных белков. Помеченные убиквитином молекулы разбираются на аминокислоты в протеасоме, своеобразном клеточном «шредере».

Ген USP11 содержит инструкцию по сборке фермента, удаляющего убиквитиновую метку с белков - для поддержания баланса. Однако если этого фермента слишком много, то и слишком много тау-белка не получает свою «чёрную метку», накапливается в клетке и приводит в итоге к нейродегенерации.

Поскольку у женщин - что человеческих, что мышиных, USP11 присутствует только на Х-хромосомах, логично, что уровень того самого фермента у них существенно выше, чем у мужчин. Более высокий уровень фермента насчитали у женщин (человеческих и мышиных) и авторы. Отсюда более высокий риск развития болезни Альцгеймера. При этом большая уязвимость женщин к высоким концентрациям тау-белка показана (https://www.nature.com/articles/s41380-022-01675-8) во множестве исследований. Интересно, что гендерные различия есть только до начала деменции, затем уровень фермента высок независимо от пола.

А что произойдёт, если выключить USP11 - задались вопросом авторы. Попробовали на мышах. Получилось в целом неплохо: самки выглядели нормально, прекрасно размножались, в мозгу признаков нейродегенерации не отмечалось. Теперь исследователи предлагают подробно изучить функции USP11 в человеческом организме, после чего разработать таргетную терапию - не обязательно для полного выключения USP11, не исключено, что хватит и снижения экспрессии этого гена, если он не участвует в реализации каких-то других критически важных функций клетки.

Учитывая ряд громких провалов на пути разработки препаратов, препятствующих накоплению бета-амилоида, тау-белок как мишень может оказаться более перспективным, в том числе и с учётом новых данных по USP11.

Источник: www.sciencedirect.com

Комментарии: