Очень интересная статья для тех, кто серьёзно интересуется противодействием старению, настоятельно рекомендую прочесть:

«Targeting the “hallmarks of aging” to slow aging and treat age-related disease: fact or fiction?» (2022 июль 15)

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01680-x

В числе прочих вещей в статье опровергнуты некоторые верования, свойственные многим людям, ищущим способы отсрочить старение.

Статья длинная, так что для предварительного общего обзора я выписала наиболее интересные места и перевела их на русский язык. Смотрите также описание к изображениям. Я надеюсь, что мой труд не был напрасным.

——————

=== Резюме ===

Существенная двусмысленность происходит от

- чрезмерное полагание на продолжительность жизни как на достоверный маркер измерения процесса старения,

- использование моделей с неясной актуальностью их задействования для изучения старения,

- использование схемы исследования, которая не позволяет должным образом оценить влияние вмешательства на скорость старения.

=== Введение ===

Доступные сейчас методы лечения для основных возрастных заболеваний (такие как рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания) направлены на воздействия на симптомы, несмотря на интенсивные усилия по разработке терапий, которые бы влияли на их глубинные процессы.

Идентичные патологические изменения, ассоциированные со старением, развиваются через различные временные отрезки в различных видах млекопитающих. К примеру, в случае человека старческой катаракте обычно требуется 70 лет для её развития, в то время как в случае лошадей это 20 лет, в случае собак 10 лет, а у мышей только 2 года. Подобные соображения также применимы ко многим другим возрастно-зависящим состояниям (серость волос, потеря мышц и т. п.). Хотя биология, лежащая в основе разных скоростей процессов старения, до сих пор не является хорошо понятной, эти примеры демонстрируют, что схожие возрастные изменения в аналогичных тканях могут развиваться с различной скоростью. Таким образом, существует по-видимому некоторая пластичность, которая в теории позволяет замедлять процессы старения.

=== "Ключевые признаки старения" ===

— Является ли продолжительность жизни достоверным признаком старения? —

Продолжительность жизни часто используется как маркер процесса старения. То есть вмешательство, которое продлевает жизнь модельных организмов, объявляется замедляющим старение. Проблема с таким утверждением в том, что натуральная продолжительность жизни часто ограничена специфическим набором фенотипических возрастно-зависимых черт (age-sensitive phenotype – ASP), а не общим физиологическим спадом в организме. Данные фенотипические черты могут являться жизнеограничивающими как сами по себе, так в в результате совместного действия. Как следствие, вполне вероятно, что жизнепродлевающее вмешательство воздействует лишь на эти самые жизнеограничивающие процессы, не затрагивая прочие аспекты старения (такие как серость волос, саркопения, остеопороз, снижение когнитивных способностей и т. д.).

Кроме того, наблюдение эффекта продления жизни не обязательно означает, что проведённое вмешательство повлияло на причинные механизмы развития летальной возрастно-зависимой фенотипической черты. Это действительно может быть так, но также возможно, что продление жизни было вызвано лечением симптомов этой фенотипической черты. К примеру, цитостатический препарат может увеличивать продолжительность жизни посредством торможения симптомов смертельной опухоли посредством общего торможения пролиферации клеток, но такое воздействие никак не затрагивает механизмы образования опухоли (как то геномная нестабильность и накопление мутаций в контексте старения).

Было показано, что у целого ряда штаммов мышей рак является причиной ~70 – 90% естественных смертей, связанных со старением. Т.е. рак у мышей является главной жизнеограничивающей патологией. И в случае любого жизнепродлевающего вмешательства у этого вида можно предположить, что оно, вероятно, достигает эффекта продления жизни посредством торможения онкогенеза.

Как уже сказало выше, жизнепродлевающий эффект в мышах может быть объяснён воздействием на первопричины возрастных видов рака (к примеру, посредством усиления геномной стабильности / торможения мутагенных явлений). Альтернативно, жизнепродлевающий эффект может быть объяснён торможением раковых симптомов, т.е. воздействием на механизмы, которые не имеют отношения к связи рака и старения (к примеру, тормозя общую клеточную пролиферацию, но при этом не затрагивая геномную нестабильность / накопление мутаций, или даже увеличивая их вследствие мутационных свойств, которые имеют некоторые классы лекарств). При обоих этих сценариях старые животные будут иметь более низкое бремя рака. Однако неверно заявлять, что животные, находящиеся под воздействием симптоматического лечения, получают выгоду от замедления старения. Они настолько же склонны к раку как и их ровесники из контрольной группы (а может даже и более склонны, учитывая мутационные свойства цитостатических препаратов). Это сразу становится понятным, как только симптоматическое лечение останавливается. В контрасте с этим, животные, прошедшие лечение, направленное на причины, демонстрируют пониженный риск рака даже после того, как лечение прекратилось.

Если антираковые эффекты в результате вмешательства фиксируются у натурально старых мышей, то невозможно различить эти два сценария: антираковый эффект может происходить как от воздействия на симптомы, так и от воздействия на причины. Однако различить сценарии возможно, если дизайн эксперимента позволяет разделить прямые антираковые эффекты от антираковых эффектов, которые косвенно вызваны антивозрастными эффектами. Это возможно, когда эксперименты проводятся вне контекста старения, как то химически-вызванные опухоли в молодых мышах или клеточные раковые культуры.

Следствие вышеприведённых размышлений. Поскольку возрастно-независимые антираковые эффекты зафиксированы для большинства предполагаемых средств замедления старения, то к этим средствам может быть применено прямое, но недооцениваемое объяснение, что их жизнепродлевающий эффект в случае мышей происходит не от замедления старения, а посредством прямого торможения опухолей через возрастно-независимые механизмы. Это соображение указывает на серьёзный недостаток в использовании продолжительности жизни как надёжного маркера в исследовании старения.

В то время как для мышей их основные возрастно-зависимые причины смерти выявлены (их жизнеограничивающие возрастно-зависимые фенотипические черты), для другого часто используемого для изучения старения модельного организма Drosophila melanogaster жизнеограничивающие механизмы не очень понятны. В мухах кишечный эпителий является важным барьером против микроорганизмов и токсинов окружающей среды. Его структура и функциональность существенно ухудшаются с возрастом до такой степени, что это становится жизнеограничивающим фактором. Одной из хорошо описанных патологий в кишечнике пожилых мух является эпителиальная дисплазия, вызываемая чрезмерным распространением стволовых клеток кишечника (intestinal stem cell – ISC), что ведёт к увеличения прогениторных клеток кишечника и к сбоям в их дифференцировке. Интересно, что несколько хорошо известных вмешательств, продлевающих жизнь мухам, замедляют пролиферацию ISC и таким образом задерживают эпителиальную дисплазию. Это такие вмешательства как mTOR ингибитор рапамицин, ограничение калорий и мутации потери функции, направленные на инсулин/инсулиноподобный фактор роста сигнальный путь (insulin/insulin-like growth factor signaling). Ещё более интересно, несколько исследований показало, что генетические манипуляции, направленные на ISC, достаточны для продления жизни мухам. … Примечательно также, что самки Drosophila демонстрируют более высокий уровень эпителиальной дисплазии по сравнению с самцами и также показывают лучшую ответную реакцию в продлении жизни на данные вмешательства.

Было показано, что специфические генетические вмешательства в мышцы, жировую ткань, мозг и нейросекреторные клетки достаточны для продления жизни Drosophila melanogaster. Однако фундаментальные механизмы плохо понятны. Обращаем внимание, что пролиферация стволовых клеток кишечника (ISC) также регулируется посредством внешних сигналов от отдалённых тканей, таких как мышцы, мозг, трахея, жировое тело.

В случае с C. elegans наблюдения опять показывают, что достаточно воздействия на одну специфическую жизнеограничивающую патологию для продления жизни всего организма.

— Выбор моделей —

– Уменьшенная продолжительность жизни –

– Модели, направленные на фенокопирование старения –

– Модели клеточных культур / клеточно-ориентированный взгляд на старение –

Старение организма не может быть просто имитировано в чаше для культивирования клеток, поскольку старение является свойством уровня целостного организма. Поэтому не стоит думать, что исследование молекулярных и клеточных гипотез о старении на клеточном уровне (в культивируемых клетках) даст исчерпывающее понимание того, как происходит процесс старения на уровне организма.

К примеру, активные формы кислорода (АФК, reactive oxygen species) долгое время считались механизмом, который направляет старение организма. Хотя клетки и организмы с недостаточной защитой против AФК действительно чувствительны к окислительным стрессорам, только эксперименты на целостных организмах в контексте естественного старения смогли прояснить ситуацию о роли АФК в старении организма. Эти исследования показали, что увеличенный уровень АФК не ускоряет старение и не увеличивает продолжительность жизни в дрожжах и в C. elegans. Эксперименты на мышах также показали, что генетические манипуляции, которые увеличивают уровень митохондриальных АФК и окислительные повреждения, не ускоряют старение и что усиление антиоксидантной защиты не увеличивает продолжительность жизни.

Истощение теломер, периодически заявляемое как причина старения организма, представляет из себя другой пример клеточно-ориентированных моделей, которые были экстраполированы на организменное старение, несмотря на отсутствие доказательств на этом уровне. Наблюдаемая взаимосвязь между истощением теломер и клеточным старением внутри клеточных культур породила утверждение, что длина теломер есть определитель старения и продолжительности жизни. Было множество исследований о важности длины теломер для репликативной клеточной продолжительности жизни в культивируемых человеческих клетках, однако исследования о том, как истощение теломер вовлечено в естественное старение организмов, малочисленны и противоречивы. Анализы нескольких различных штаммов мышей не выявили существенной корреляции между длиной теломер и продолжительностью жизни. У мышей с натурально более короткими теломерами продолжительность жизни не является существенно более короткой. Также заметим, что, в целом, мыши имеют гораздо более длинные теломеры чем люди. Как следствие, мыши, похоже, не имеют функционально значимого истощения теломер на протяжении их нормальной жизни. Это означает, что истощение теломер вряд ли лежит в основе процессов старения у мышей дикого типа. Мыши, генно-сконструированные для развития коротких теломер (Terc-дефицитные мыши), не показывают существенных негативных эффектов по многим параметрам здоровья (продолжительность жизни, моторное поведение/активность, гистологические измерения, набор веса и так далее) в первом поколении. Уменьшение продолжительности жизни начинает наблюдаться только после нескольких раундов размножения, что свидетельствует о том, что только прогрессирующее истирание теломер, накапливаемое через много поколений клеточных делений, способно оказывать эффект на продолжительность жизни и другие вещи, связанные со здоровьем. Такое экстремальное истирание теломер не может иметь место в течение нормальной мышиной жизни. Более того, даже в случае этих мышей, накопивших за несколько поколений экстремальное истирание теломер, наблюдаемый паттерн и спектр патологий выглядят значительно отлично от имеющего место в ходе обычного старений. С другой стороны, многие исследования (с несколькими исключениями) показывают, что увеличение длины теломер способствует онкогенезу, в то время как пониженная длина теломер подавляет образование рака в ряде мышинных раковых моделей. Исследования на других моделях животных (помимо мышей) также ставят под вопрос причинную вовлечённость теломер в старение. Следовательно, на сегодняшний день недостаточно доказательств, что истощение теломер играет важную роль в старении организма.

Организменное старение - это состояние, возникающее в цельном организме по мере того, как проходит время. Вследствие этого, упрощённые модели, такие как клеточные культуры, могут не захватывать процессы и особенности, имеющие место при старении огранизма.

— Недооценка сложности процесса старения —

Одно из неявных допущений в статье "Ключевые признаки старения" ("The hallmarks of aging") – то что предполагаемые регуляторы старения вовлечены в образование большинства (если не всех) фенотипических черт старения. Однако сложность биологических систем наталкивает на мысль, что это чрезмерно упрощенный взгляд. Недавние многодисциплинарные исследования показывают, что возрастно-ассоциированные изменения происходят с различной скоростью в различных органах и системах; а также основополагающие биологические механизмы могут отличаться в различных тканях. Было показано, что хотя некоторые далее происходящие процессы схожи в разных тканях, регуляторные сети транскрипционных факторов совпадают лишь частично. В общем случае, если проведённое вмешательство улучшает или ускоряет одну или несколько возрастно-зависимых фенотипических черт, это наблюдение не может быть просто экстраполировано на другие возрастно-зависимые фенотипические черты или весь организм. Однако подобные экстраполяции часто производятся, к примеру, когда в случае улучшения небольшого числа фенотипических возрастно-зависимых черт говорят о замедлении старения организма. … Рассмотрение лишь небольшого числа фенотипических черт, чувствительных к возрасту, недостаточно для делания серьёзных выводов об общем эффекте на старение.

Источник: www.nature.com

Комментарии: