Нефламапимод улучшает функции холинергической системы у мышей и людей

Ингибитор киназы p38? нефламапимод блокирует активацию сигнального белка Rab5, вовлеченную в патогенез деменции с тельцами Леви. Ученые из США подтвердили действие нефламапимода на модельных мышах и в фазе 2a клинических испытаний.

Дисфункция холинергических нейронов базального переднего мозга считается драйвером нейродегенеративных заболеваний, в том числе деменции с тельцами Леви. Основное событие, приводящее к потере холинергических нейронов, — нарушение сигналинга фактора роста нервов (NGF). В этом участвует сигнальный белок Rab5, регулирующий работу эндосом. Гиперактивация Rab5 приводит к увеличению размеров эндосом и замедляет эндосомный транспорт. Ранее в экспериментах на мышах было показано, что блокирование Rab5 может восстановить NGF-сигналинг и остановить прогрессию заболевания.

Главным регулятором и активатором Rab5 служит альфа-изоформа MAP-киназы p38 (p38?). Американская компания EIP Pharma разработала ингибитор p38?, получивший название нефламапимод. Препарат получил статус Fast Track от FDA как средство против деменции с тельцами Леви. В Nature Communications опубликованы результаты доклинических и рандомизированных клинических испытаний нефламапимода.

Нефламапимод — это малая молекула, селективно связывающаяся с p38?. Препарат предназначен для орального приема. Доклиническая стадия испытаний проводилась на мышах Ts2 — модели синдром Дауна с эндосомной патологией, обусловленной Rab5, и холинергической дегенерацией в базальном переднем мозге. Мыши Ts2 и контрольные мыши дикого типа получали нефламапимод или плацебо дважды в день в течение 28 дней. Препарат снижал количество и размер Rab5+ эндосом у больных мышей до уровней таковых у мышей дикого типа. Препарат способствовал сохранению количества и морфологии холинергических нейронов. Кроме того, у мышей Ts2, получивших лечение, значительно улучшилось поведение по сравнению с поведением до начала приема нефламапимода. Снижение уровня p38? в мозге под действием препарата подтвердили вестерн-блоттингом.

Фаза 2а клинических испытаний нефламапимода прошла при участии 91 пациента с легкой или умеренной возможной деменцией с тельцами Леви (деменцией с как минимум одним признаком деменции с тельцами Леви и аномалиями дофаминового обмена). Все участники получали терапию ингибиторами холинэстеразы не менее трех месяцев.

Пациентов случайным образом распределили в группы капсул нефламапимода или плацебо дважды или трижды в день (схема зависела от веса пациента). Испытания продолжались 16 дней. После этого пациенты проходили нейропсихологические тесты, оценку дееспособности и способности к визуальному обучению. Вторичными конечными точками испытания служили воздействия нефламапимода на уровень деменции, качество эпизодической памяти и двигательной функции и нейропсихическое состояние.

Препарат хорошо переносился, серьезных побочных эффектов не наблюдалось. В группе препарата не было улучшений когнитивных функций, связанных с работой гиппокампа. При этом регистрировались улучшения параметров, связанных с холинергической системой базального переднего мозга, например, снижение деменции и повышение функциональной подвижности.

В целом результаты доклинических и фазы 2a клинических испытаний подтверждают воздействие нефламапимода на холинергические нейроны и дают основу для фазы 2b подтверждающих клинических испытаний.

Источник

Ying Jiang, et al. Preclinical and randomized clinical evaluation of the p38? kinase inhibitor neflamapimod for basal forebrain cholinergic degeneration. // Nature Communications, volume 13, Article number: 5308 (2022); DOI: 10.1038/s41467-022-32944-3

Источник: vk.com

Комментарии: